Trametinib

Trametinib (GSK1120212) es un inhibidor de MEK1/2 biodisponible por vía oral aprobado para el tratamiento del melanoma y otros cánceres impulsados ​​por la vía MAPK/ERK. Trametinib inhibe la fosforilación de MEK1 y MEK2 inducida por B-RAF y C-RAF con alta potencia. Como API, Trametinib se fabrica bajo estrictos controles de calidad para garantizar una eficacia terapéutica constante. Trametinib suprime la expresión de METTL3 y normaliza la modificación de RCAN1 m6A, lo que demuestra efectos más allá de la inhibición de MEK. En el control de calidad farmacéutica, los estándares de referencia de Trametinib se utilizan para el desarrollo de métodos analíticos, la validación de métodos y las aplicaciones ANDA. La forma de solvato de dimetilsulfóxido (HY-10999A) se usa más comúnmente debido a la escasa solubilidad acuosa de Trametinib.

Parámetros del producto

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Parámetro	Especificación
Nombre del producto	Trametinib
Número CAS	871700-17-3
Fórmula molecular	C₂₆H₂₃FIN₅O₄
Peso molecular	615,39 g/mol
Punto de fusión	300–301 °C
Densidad	1.74
Solubilidad	Soluble en DMSO (hasta 20 mg/ml)
pka	14,76 ± 0,70 (previsto)
Forma fisica	Blanco sólido
Condición de almacenamiento	–20°C

Bioactividad

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Trametinib (GSK1120212) es un inhibidor de MEK1/2 potente y altamente específico con una CI50 de 0,92 nM/1,8 nM y no muestra actividad inhibidora contra c-Raf, B-Raf o ERK1/2.

 

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Trametinib GSK1120212 inhibe la fosforilación de MBP, con valores de IC50 que oscilan entre 0,92 nM y 3,4 nM para diferentes subtipos de Raf y MEK. GSK1120212 no muestra ningún efecto inhibidor sobre las actividades quinasas de c-Raf, B-Raf, ERK1 o ERK2. Además, muestra una actividad inhibidora débil contra las otras 98 quinasas. GSK1120212 demuestra potentes efectos inhibidores sobre líneas celulares de cáncer de colon humano, particularmente células HT-29 y COLO205, que albergan mutaciones B-Raf constitutivamente activas; Estas dos líneas celulares exhiben la mayor sensibilidad a GSK1120212, con valores de CI50 de 0,48 nM y 0,52 nM, respectivamente. Las líneas celulares que albergan mutaciones de K-Raf muestran una sensibilidad variable a GSK1120212, con rangos de IC50 de 2,2 a 174 nM. Por el contrario, las células COLO320DM portan B-Raf y K-Ras de tipo salvaje, lo que resulta en resistencia a GSK1120212 incluso en concentraciones tan altas como 10 μM. El tratamiento con GSK1120212 durante 24 horas induce la detención del ciclo celular en todas las líneas celulares sensibles en la fase G1. De acuerdo con esto, GSK1120212 aumenta los niveles de expresión de p15INK4b y/o p27KIP1 en la mayoría de las líneas celulares de cáncer de colon. Además, GSK1120212 induce apoptosis en células HT-29 y COLO205, demostrando las células COLO205 una mayor sensibilidad. GSK1120212 inhibe la producción de factor de necrosis tumoral α e interleucina-6 por monocitos de sangre periférica.

 

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La administración oral de GSK1120212 en dosis de 0,3 mg/kg o 1 mg/kg una vez al día durante 14 días inhibe eficazmente los tumores HT-29, y la dosis de 1 mg/kg logra la supresión completa del crecimiento tumoral. En tejidos cancerosos, una dosis oral única de 1 mg/kg de GSK1120212 inhibe completamente la fosforilación de ERK1/2 y aumenta los niveles de expresión de p15INK4b y p27KIP1 después de 14 días. En el modelo de tumor COLO205, una dosis de 0,3 mg/kg de GSK1120212 fue suficiente para inhibir el crecimiento del tumor, mientras que una dosis de 1 mg/kg redujo el tamaño del tumor en dos tercios de los ratones a niveles indetectables. Una dosis de 0,1 mg/kg de GSK1120212 suprimió completamente la artritis inducida por adyuvante (AIA) y la artritis inducida por colágeno (CIA) tipo II en ratas Lewis o ratones DBA1/J.

 

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