El primer inhibidor tópico de JAK del mundo para el tratamiento del "eccema de manos": crema de Delgocitinib

2026-07-14 0 Déjame un mensaje

Parámetros

CAS	1263774-59-9
MolecularFfórmula	C₁₆H₁₈N₆O
MolecularWocho	310.35
Densidad	1.41±0,1 gramos/cm³
pka	-0,65±0.40
Condición de almacenamiento	Almacenar a -20℃

Introducción

La crema de delgocitinib es un innovador inhibidor tópico de la pan-Janus quinasa (JAK) no esteroideo indicado para adultos con hepatitis E crónica (CHE).

Este fármaco inhibe específicamente la actividad de JAK1, JAK2, JAK3 y la tirosina quinasa 2 (TYK2) al bloquear la vía de señalización JAK-STAT, suprimiendo así diversas respuestas inflamatorias que desempeñan un papel fundamental en la patogénesis y las exacerbaciones posteriores de la hepatitis E crónica (CHE).

Anteriormente, delgocitinib ha sido aprobado en la Unión Europea, el Reino Unido, Suiza y los Emiratos Árabes Unidos para el tratamiento del exoftalmos crónico (CHE) de moderado a grave y está disponible en países como Alemania, Suiza, el Reino Unido y los Emiratos Árabes Unidos.

Ruta Sintética

La bromolactona 128 reacciona con bencilamina mediante una reacción SN2 para formarα-aminolactona 129. Luego se acila la aminolactona 129 con cloruro de acilo 131 ópticamente puro (preparado mediante tratamiento con ácido comercial 130 y cloruro de sulfonilo) para producir lactona 132. La lactona 132 se trata con LHMDS para generar un anión enol. Este anión enol sufre una reacción de sustitución SN2 para eliminar el átomo de cloro, formando la espirolactona 133 con una diastereoselectividad de 98:2 y una enantioselectividad del 96%. Elγ-el carbono de la espirolactona 133 es atacado por anhídrido de fosfato de potasio, abriendo el anillo de lactona; el ácido carboxílico resultante reacciona con yoduro de etilo para formar un éster etílico. Posteriormente, el tratamiento con dietilentriamina libera el grupo anhídrido, produciendo una amina libre que se cicla a través del correspondiente éster etílico intermedio para formar la espiroamida 134. El grupo carbonilo en la espiroamida 134 se reduce usando hidruro de litio y aluminio y cloruro de aluminio en tetrahidrofurano (THF) para obtener la diamina 135, que se cristaliza como succinato con un rendimiento del 86%. La diamina 135 sufre una reacción SNAr con cloropirimidinopirrol. El grupo protector bencilo se elimina mediante hidrogenación catalítica, produciendo la amina 137 en total con un rendimiento total del 92%. Luego se amida la aminolactona 137 con cianoacetapirazol. El producto resultante se recristaliza en n-butanol con la adición de 3% en peso de BHT (butilhidroxitolueno) como antioxidante, lo que produce el producto final digotinib con un rendimiento del 86%, con una pureza enantiomérica (ee) y una diastereoselectividad (de) superiores al 99%.

Eficacia terapéutica

La aprobación de la FDA se basó en dos ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo que duraron 16 semanas (PRUEBA 1 y PRUEBA 2), en los que se inscribieron un total de 960 pacientes adultos con hiperaldosteronismo suprarrenal crónico (CHE) de moderado a grave que mostraron una mala respuesta a los corticosteroides tópicos o no eran elegibles para recibirlos.

El criterio de valoración principal de eficacia fue la proporción de pacientes que lograron la evaluación global del investigador del tratamiento exitoso para el eccema crónico de manos (IGA-CHE) en la semana 16, definida como una puntuación de 0 (aclaración completa) o 1 (aclaración casi completa) con una mejora de al menos 2 puntos desde el inicio.

Los resultados mostraron que en el ENSAYO 1 y el ENSAYO 2, el 20% y el 29% de los pacientes en el grupo de delgocitinib alcanzaron IGA-CHE TS, en comparación con el 10% y el 7% en el grupo de placebo.

Además, el grupo de delgocitinib demostró mejoras significativamente mejores en las puntuaciones de prurito y dolor en el Diario de síntomas de eczema de manos (HESD) en comparación con el grupo de placebo.

Seguridad

En cuanto a la seguridad, las reacciones adversas asociadas con delgocitinib incluyen reacciones locales (como dolor, hormigueo, prurito y eritema), infecciones bacterianas de la piel (p. ej., celulitis de los dedos y paroniquia) y leucopenia.

En los ensayos clínicos, la incidencia de eventos adversos informados en el grupo de delgocitinib fue menor y comparable a la del grupo de placebo. La FDA recomienda evitar el uso concomitante de delgocitinib con otros inhibidores de JAK o inmunosupresores potentes durante el tratamiento, y enfatiza la importancia de monitorear los riesgos de infección y la aparición de cáncer de piel no melanoma.