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Orforglipron Impurity 18 (CAS 2212022-56-3) es un intermediario clave y una impureza relacionada del nuevo agonista oral no peptídico del receptor GLP-1 Orforglipron, desarrollado para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y la obesidad. Desde una perspectiva estructural, esta molécula presenta una estructura poliheterocíclica compleja. El núcleo comprende un anillo de imidazol-2-ona fusionado a un sistema de tetrahidropirazolo[4,3-c]piridina, que además está sustituido con un resto 4-fluoro-1-metil-1H-indazol y un grupo 4-fluoro-3,5-dimetilfenilo. La presencia de dos átomos de flúor mejora la estabilidad metabólica y la lipofilicidad, mientras que el centro quiral en el anillo de tetrahidropiridina (configuración S) es crucial para la actividad biológica del fármaco final. La estructura molecular permite una interacción precisa con el receptor GLP-1, y este intermediario sirve como componente esencial en la síntesis de múltiples pasos de Orforglipron.

La impureza 17 de Orforglipron, designada químicamente como ácido 5-[(S)-2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1-[(1S,2S)-2-metil-1-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)ciclopropil]-1H-indol-2-carboxílico, representa una mezcla altamente compleja y intermediario funcionalmente diverso en la cascada sintética de Orforglipron. El marco estructural está anclado por un núcleo de ácido 1H-indol-2-carboxílico, un andamio bicíclico privilegiado ampliamente reconocido por su prevalencia en moléculas farmacológicamente activas, que contribuye a la afinidad de unión al objetivo a través de interacciones de enlace de hidrógeno y apilamiento π. El nitrógeno indol está estratégicamente sustituido con un resto quiral (1S,2S)-ciclopropilo que lleva un Grupo 5‑oxo‑4,5‑dihidro‑1,2,4‑oxadiazol-3-ilo: un motivo heterocíclico frecuentemente asociado con una mayor estabilidad metabólica y propiedades farmacocinéticas favorables. En la posición 5 del indol, un anillo de 2,2-dimetiltetrahidropirano configurado (S) introduce lipofilicidad y volumen estérico, mientras que la funcionalidad del ácido carboxílico proporciona un control para la amidación o esterificación posterior en la ruta hacia el API final. Con tres centros quirales distintos, Orforglipron Impurity 17 exige un control estereoquímico estricto durante la síntesis y, por lo tanto, su caracterización integral es indispensable para garantizar la calidad y consistencia del producto farmacéutico final.

Orforglipron Impurity 20, químicamente conocido como 1-[(1S,2S)-1-ciano-2-metilciclopropil]-5-[(4S)-2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il]-N-metil-N-fenil-1H-indol-2-carboxamida (CAS 2212021-81-1), representa un intermedio sofisticado en la vía sintética de la vía oral. Agonista del receptor de GLP-1 Orforglipron. Desde una perspectiva estructural, esta molécula presenta un núcleo de 1H-indol-2-carboxamida, un sistema aromático bicíclico que proporciona rigidez y facilita la unión al receptor. El nitrógeno indol se funcionaliza con un grupo (1S,2S)-1-ciano-2-metilciclopropilo, introduciendo un anillo tenso de tres miembros que lleva una funcionalidad nitrilo, un motivo que contribuye a la estabilidad metabólica y la precisión estereoquímica. Además, un anillo de tetrahidropirano con dos grupos metilo geminales está unido en la posición 5 del indol con configuración (S), mientras que el nitrógeno de la carboxamida lleva un sustituyente metilo y fenilo. La presencia de tres elementos quirales (los estereocentros (S)-tetrahidropirano y (1S,2S)-ciclopropilo) hace de Orforglipron Impurity 20 una molécula estructuralmente compleja y estereoquímicamente exigente que es esencial para garantizar la orientación espacial correcta requerida para las transformaciones sintéticas posteriores que conducen al API final.

(S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilato de terc-butilo es un derivado de pirazolopiridina estereoquímicamente complejo que presenta un centro quiral configurado (4S) en la unión del anillo de tetrahidropiridina, un grupo 4-fluoro-3,5-dimetilfenilo en la posición 2 y un resto 2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-ilo en la posición 3, con todo el núcleo rígido por la estructura de pirazolo [4,3-c]piridina bicíclica fusionada. Esta intrincada arquitectura molecular, que incorpora una unidad de diarilo fluorado, un núcleo heterocíclico conformacionalmente restringido y un grupo protector carbamato de terc-butilo (Boc), está diseñada con precisión para permitir el ensamblaje de agonistas del receptor GLP-1 no peptídico de próxima generación con perfiles farmacocinéticos optimizados.

El (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo es un derivado quiral de pirazolopiridina con una configuración (4S) específica en la unión del anillo fusionado, que presenta un resto diarilo fluorado y un grupo protegido con Boc. amina. El marco bicíclico rígido y rico en sp³ integra un núcleo de pirazolo [4,3-c]piridina conformacionalmente restringido con un átomo de flúor estratégicamente ubicado y dos grupos metilo, que colectivamente afinan la estabilidad metabólica, la lipofilicidad y el perfil de compromiso del objetivo del andamio, lo que lo convierte en un motivo estructural esencial en el diseño y desarrollo moderno de agonistas del receptor GLP-1.

El compuesto 4-((2S,5R)-5-((benciloxi)amino)piperidina-2-carboxamido)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (CAS 1510832-19-5) presenta una arquitectura compleja y estereoquímicamente definida construida alrededor de dos anillos de piperidina conectados mediante un enlace carboxamida. La unidad central de piperidina-2-carboxamida lleva dos centros quirales en las posiciones 2S y 5R, que son fundamentales para la eventual actividad biológica de los inhibidores de diazabiciclooctano β-lactamasa. En la posición 5, un grupo benciloxiamino (–O–NH–Bn) sirve como hidroxilamina protegida, un mango versátil para una posterior ciclación o funcionalización. El nitrógeno de la carboxamida está unido a un segundo anillo de piperidina cuyo nitrógeno distal está protegido por un grupo terc-butoxicarbonilo (Boc), lo que ofrece selectividad de desprotección ortogonal. Esta disposición estereoquímica precisa y la estrategia del grupo protector ortogonal hacen que el 4-((2S,5R)-5-((benciloxi)amino)piperidina-2-carboxamido)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo sea un componente indispensable en la síntesis de inhibidores avanzados de β-lactamasa como avibactam y relebactam.