Introducción al proyecto
El 24 de diciembre de 2020, la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) aprobó Vibeoglon para el tratamiento de pacientes con incontinencia urinaria de urgencia (IUU), así como aquellos con vejiga hiperactiva (VHA) caracterizada por urgencia y frecuencia urinaria. Este medicamento es una molécula pequeña.βAgonista del receptor 3-adrenérgico que ayuda a relajar el músculo detrusor, lo que permite que la vejiga retenga más orina y, por lo tanto, alivia los síntomas de la VHA.
vibegrón Fórmula molecular:C26H28N4O3，Peso molecular:444.53
CAS：1190389-15-1
nombre IUPAC：(S)-N-(4-(((2S,5R)-5-((R)-hidroxi(fenil)metil)pirrolidin-2-il)metil)fenil)-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-carboxamida。
SsintéticoRsalir
En 2018, Merck informó sobre la ruta sintética de Vibeiglon, que emplea resolución cinética dinámica (DKR) para producir eficientemente aminoalcoholes quirales. Por ejemplo, en presencia de un agente racemizante (como un catalizador de rutenio), la cetona se reduce enzimáticamente a un alcohol, mientras que la cetona que no ha reaccionado se somete a una racemización continua hasta que todas las cetonas se convierten en alcoholes de un solo enantiómero, logrando un rendimiento teórico del 100%.
Paso 1: El óxido de tetrametoxipiperidina oxida el alcohol a un aldehído, que luego se somete a la reacción de Strecker seguida de protección Boc para producir un aminonitrilo racémico.
Reacción de Strecker: ① Condensación de aldehído/cetona con amina: Primero, el aldehído o cetona reacciona con una amina para formar una imina; ② Reacción con un reactivo de cianoformación: la imina resultante luego reacciona con un reactivo de cianoformación para producir cloruro de α-aminoacilo.
Paso 2: La cetona racémica se obtiene mediante la reacción del reactivo de Grignard con un grupo ciano.
Paso 3: Este paso implica una escisión cinética dinámica, utilizando cetorreductasa (KRED-p301) para convertir (R)-385 en un aminoalcohol, con un rendimiento de reacción del 95 % y una enantioselectividad (ee) de hasta el 99,4 %.
Paso 4: Acoplamiento Sonagashira
Paso 5: Formación de anillo intramolecular en condiciones alcalinas, produciendo alcohol de pirrolidina crudo
Paso 6: TMS protege el grupo hidroxilo para formar un éter de siloxano, seguido de hidrogenación (durante este paso, el éter de siloxano estéricamente impedido garantiza una excelente selectividad para la reducción de imina, con un rendimiento de 95:5).
Paso 7: Formación del enlace amida, dando Vebeglong con un rendimiento del 93%.
Referencias
[1] Xu, F.; Kosjek, B.; Cabirol, FL; Chen, H.; Desmond, R.; Parque, J.; Gohel, AP; Alvizo, O. Síntesis de Vibegron habilitada por una cetoreductasa diseñada racionalmente para una reducción cinética dinámica de alto pH. Angélica. Química, Int. Ed. 2018, 57, 6863-6867.
[2] Edmondson, SD; Zhu, C.; Kar, NF; Di Salvo, J.; Nagabukuro, H.; Sacre-Salem, B.; et al. Descubrimiento de Vibegron: un agonista potente y selectivo del receptor adrenérgico B3 para el tratamiento de la vejiga hiperactiva. J. Med. Química. 2016, 59, 609-623.
-
