Dasatinib

Dasatinib es un inhibidor fundamental de la tirosina quinasa de segunda generación y un estándar de referencia certificado ampliamente utilizado en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica y la leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Filadelfia positivo. Como ingrediente farmacéutico activo comercializado como Sprycel®, dasatinib está indicado para pacientes con enfermedad resistente o intolerante a imatinib, así como para LMC con cromosoma Filadelfia positivo recién diagnosticada. En contextos de control de calidad farmacéutica, dasatinib sirve como estándar de referencia principal para perfiles de impurezas, desarrollo de métodos analíticos y presentaciones regulatorias. Dasatinib también está reconocido a través de varios estándares de impurezas farmacopeicos y no farmacopeicos, lo que lo hace indispensable para las presentaciones ante la ANDA y las pruebas de control de calidad para los fabricantes de dasatinib genérico. El fármaco Dasatinib exhibe una excelente estabilidad cuando se almacena en las condiciones recomendadas, con soluciones en DMSO estables a –20 °C durante hasta 2 meses. Además, Dasatinib funciona como un inhibidor de múltiples objetivos de las quinasas de las familias BCR-ABL y SRC, lo que demuestra la excepcional versatilidad terapéutica de este andamio molecular bien caracterizado.

 

Parámetros del producto

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Parámetro	Especificación
Nombre del producto	Dasatinib
Número CAS	302962-49-8
Fórmula molecular	C₂₂H₂₆ClN₇O₂S
Peso molecular	488,01 g/mol
Apariencia	Polvo blanco a blanquecino
Punto de fusión	275–286°C
Densidad	1,408±0,06 g/cm³ (previsto)
pka	10,94±0,70 (previsto)
Condición de almacenamiento	Sellado en seco, conservar en congelador a –20°C

 

Efectos y funciones

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Dasatinib es un inhibidor de la proteína quinasa que inhibe la quinasa BCR-ABL, las quinasas de la familia SRC y muchas otras quinasas oncogénicas selectivas, incluidas c-KIT, quinasas receptoras de efrina (EPH) y PDGF.β receptores. Está indicado principalmente para el tratamiento clínico de pacientes adultos con leucemia mieloide crónica (LMC) con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) en la fase crónica, fase acelerada o fases de transformación aguda (transformaciones promielocíticas agudas y linfoblásticas agudas) que son resistentes o intolerantes al mesilato de imatinib.

 

Ruta Sintética

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Un método para preparar dasatinib, que comprende los siguientes pasos：

(1)Preparación de N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[(6-cloro-2-metil-4-pirimidinil)amino]-5-tiazolamida: A temperatura ambiente, se añadieron 1,50 kg de 2-amino-N-(2-cloro-6-metilfenil)-5-tiazolamida y 1,11 kg de 4,6-dicloro-2-metilpirimidina a un reactor de 50 L. Se añadieron 13,35 kg de tetrahidrofurano y la mezcla de reacción se agitó bajo protección de nitrógeno mientras se enfriaba a -5°C-10°C, manteniéndose la temperatura dentro de este rango. Se añadió terc-butanol sódico (cantidad total: 2,13 kg) en lotes a intervalos de 20 a 30 minutos, sin que cada adición excediera el 10% del volumen total (máximo 200 g). Luego se dejó reaccionar la mezcla de reacción durante 1 a 2 horas a -5 °C a 10 °C, seguido de calentamiento a 10 °C a 30 °C mientras se agitaba hasta que el análisis por HPLC mostró la relación de 2-amino-N-(2-cloro-6-metilfenil)-5-tiazolamida a N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[(6-cloro-2-metil-4-pirimidinil)amino]-5-tiazolamida a continuación 1,5%. La mezcla se enfrió a -10 °C – 10 °C y se añadió gota a gota 4 mol/L de ácido clorhídrico para ajustar el pH a 6–7. Una vez finalizado, se continuó con la agitación durante 1 a 2 horas a -10 °C -10 °C, seguido de filtración. La torta de filtración se lavó con una cantidad adecuada de agua y metanol y luego se secó al vacío a 50-60 °C. El compuesto N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[(6-cloro-2-metil-4-pirimidinil)amino]-5-tiazoliformamida se obtuvo con un rendimiento de 1,636 kg (74,06%).

 

(2)Preparación de Dabrafitinib crudo: A temperatura ambiente, añadir 1,60 kg de N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[(6-cloro-2-metil-4-pirimidinil)amino]-5-tiazolamida obtenida en el paso (1), junto con 1,056 kg de N-hidroxietilpiperazina y 0,432 kg de trietilamina, a un reactor de 50 L. Añadir 5,60 kg de N-metilpirrolidona y agitar bajo protección de nitrógeno mientras se calienta la mezcla de reacción a 70-75°C. Continúe agitando hasta que el análisis de HPLC muestre que la concentración de N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[(6-cloro-2-metil-4-pirimidinil)amino]-5-tiazolamida/dabrafitinib cae por debajo del 0,5 %. Luego se enfría la mezcla a 15-30°C, se añaden 22,4 kg de diclorometano y se agita durante 0,5-1,0 h. Filtrar el residuo; Lavar la torta de filtración resultante con una cantidad adecuada de diclorometano y secarla al vacío a 50-60 °C durante 4-6 h. Regresar la torta de filtración seca al reactor, agregar 5,60 kg de N-metilpirrolidona, calentar a 35–45°C y agitar hasta que se produzca la disolución. Filtrar nuevamente; añadir el filtrado al reactor, introducir 19,2 kg de diclorometano con agitación, luego enfriar a 15-30 °C y agitar durante 0,5-1,0 h. Filtrar la mezcla, enjuagar la torta de filtración con diclorometano adecuado y secarla al vacío a 50-60°C para obtener 1,9 kg de dabrafitinib crudo con un rendimiento del 96%.

 

 

(3)Dasatinib refinado: Añadir 1,90 kg del dasatinib crudo obtenido en el paso (2) y 45,0 kg de metanol anhidro al reactor, agitar, purgar con nitrógeno y aumentar gradualmente la temperatura hasta reflujo mientras se continúa agitando durante 1 a 2 horas. Enfriar la mezcla a 59–63°C, agregar los cristales de semillas y agitar a 59–63°C durante 0,5 a 1 hora. Luego, enfríe la solución uniformemente a una velocidad de 2 a 5 °C cada 10 minutos hasta que la temperatura alcance 5 a 10 °C, seguido de agitación a temperatura constante durante 0,5 a 1 hora. Filtrar el producto; la torta de filtración resultante se lava con una cantidad apropiada de metanol. La torta de filtración se seca bajo calentamiento gradual: primero a 38–42 °C hasta peso constante, luego al vacío a 48–52 °C hasta peso constante y finalmente al vacío a 76–80 °C hasta peso constante, lo que produce el producto final de dasatinib de 1,252 kg con un rendimiento del 65,9 %. El análisis por HPLC muestra un contenido de impurezas inferior al 0,1%.

Solicitud

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Dasatinib está indicado para la leucemia mieloide crónica resistente o intolerante a regímenes de tratamiento que incluyen mesilato de imatinib.

Contáctenos

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