Introducción
La influenza, abreviada como influenza (influenza o gripe), es una enfermedad infecciosa respiratoria aguda causada por la infección por el virus de la influenza y se ha convertido en la enfermedad infecciosa viral con mayor tasa de mortalidad. El virus de la influenza pertenece a la familia Orthomyxoviridae y es un virus de ARN segmentado, de sentido negativo y monocatenario. Las personas de 65 años o más, los niños menores de 2 años y las personas con enfermedades respiratorias o cardiovasculares crónicas tienen un mayor riesgo de desarrollar complicaciones de la influenza, lo que los convierte en poblaciones de alto riesgo de contraer influenza. Actualmente, los principales tratamientos farmacológicos disponibles en China para la influenza incluyen inhibidores del canal iónico M2 (como amantadina y rimantadina), inhibidores de la neuraminidasa (NA) (como zanamivir y oseltamivir) e inhibidores de hemaglutinina HA (p. ej., Arbidol; Figura 1). La vacunación es el método principal para la prevención de la influenza.
Figura 1 Medicamentos comunes contra la influenza
Según las Pautas de diagnóstico y tratamiento de la influenza de 2020, la amantadina y el oseltamivir ya no se recomiendan debido a la resistencia de las cepas del virus de la influenza; Arbidol, un inhibidor de la hemaglutinina HA, requiere una estrecha vigilancia de la eficacia y las reacciones adversas dados los datos clínicos limitados.
Actualmente, los principales medicamentos disponibles para tratar la influenza A y otras cepas de influenza son oseltamivir y baloxavir marboxil (Xofluza) [1]. A diferencia de los inhibidores del canal iónico M2, los inhibidores de la neuraminidasa (NA) o los inhibidores de la hemaglutinina HA, el baloxavir marboxil (Xofluza) es un inhibidor selectivo de la endonucleasa dependiente de cap. Este medicamento tiene una vida media larga y requiere solo una dosis única durante todo el tratamiento.
Baloxavir marboxil: su pasado y presente
Baloxavir marboxil (Xofluza) es un profármaco que se metaboliza in vivo por la arilacetamida desacetilasa en su forma activa, ácido baloxavir [1] (Figura 2a). Fue desarrollado inicialmente por SHIONOGI & CO., LTD., basándose en modificaciones del inhibidor de la integrasa del VIH dorlevir. Posteriormente, Roche Pharmaceuticals de Suiza se asoció con la empresa para supervisar conjuntamente el desarrollo y la comercialización de baloxavir, y Roche también es responsable de las ventas globales fuera de Japón y Taiwán. En febrero de 2018, recibió la aprobación inicial en Japón para el tratamiento de infecciones por influenza A y B en pacientes de 12 años o más. En diciembre del mismo año, la FDA aprobó su autorización de comercialización. En abril de 2021, se aprobó el uso de baloxavir en China y se incluyó en la lista nacional de reembolso de medicamentos en diciembre del mismo año (Figura 2b). En particular, además de las tabletas, también está disponible una formulación en suspensión seca.
Figura 2: Mecanismo de acción y momento de aprobación del mercado
Síntesis industrial deBaloxavir marboxil
【Ruta de síntesis de primera generación.】
【Ruta sintética de segunda generación】
【Ruta sintética de tercera generación】
Comentarios finales
La ruta sintética establecida para Baloxavir marboxil representa un avance significativo en el campo del desarrollo de fármacos contra la influenza. Desde la exploración inicial en el laboratorio hasta la producción actual a escala industrial, su proceso de síntesis se ha optimizado continuamente en términos de economía atómica, eficiencia de pasos y respeto al medio ambiente. De cara al futuro, se espera que la introducción de tecnologías emergentes, como la química de flujo continuo y la biocatálisis, mejore aún más su eficiencia sintética. Además, este modelo exitoso inspira a los investigadores a diseñar y sintetizar medicamentos antivirales adicionales con mecanismos de acción novedosos, ampliando así el arsenal disponible para abordar las amenazas globales de la influenza.
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