Recomendación para la ruta de desarrollo y síntesis de brexpiprazol

Introducción

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Las tabletas de brexpiprazol son un medicamento antipsicótico atípico que se usa principalmente para el tratamiento de trastornos psiquiátricos como la esquizofrenia y el trastorno bipolar. Funciona modulando el equilibrio de los neurotransmisores en el cerebro para aliviar los síntomas psiquiátricos y mejorar el estado de ánimo de los pacientes. Desarrollado originalmente conjuntamente por Lundbeck Pharmaceuticals de Dinamarca y Dainichi Pharma de Japón, el brexpiprazol fue aprobado por la FDA en 2015 para el tratamiento de la esquizofrenia y como terapia complementaria para el trastorno depresivo mayor. En mayo de 2023, la FDA de EE. UU. amplió su indicación para incluir la agitación en pacientes con enfermedad de Alzheimer. El 28 de junio de 2024 se aprobó en China el brexpiprazol para el tratamiento de la esquizofrenia. 

número CAS  913611-97-9

MmolecularFfórmula  C₂₅H₂₇N₃O₂S

MmolecularWocho  433.57

ChemáticoName  7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-1-il)butoxi)quinolin-2(1H)-ona.

 

RetrosintéticoAanálisis：

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Estado de la patente

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La patente principal del brexiprazol en China (ZL200680011923.0) expirará en abril de 2026 y su mercado enfrentará la competencia de medicamentos genéricos. Tras la aprobación del brexiprazol para su comercialización nacional, las principales empresas farmacéuticas ya han iniciado estrategias específicas para captar cuota de mercado.

 

 

Ruta Sintética

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（1）Sustitución nucleofílica en la posición del flúor.

 

（2）El mercaptato de etilo y el benzaldehído reaccionan para formar benzotiofeno (con el grupo mercapto en el carbono α atacando al grupo aldehído).

 

(3)bocLa reacción de desacidificación catalizada por cobre monovalente, donde el ácido elimina el grupo Boc..

 

(4)Sustitución nucleofílica (el control de impurezas del compuesto 7 es fundamental)

 

（5）Sustitución nucleofílica (se puede seleccionar el Compuesto 5 como material de partida, cumpliendo los requisitos de la ICH para la selección del material de partida).

 

 

Referencias

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[1] Wu, C.; Chen, W.; Jiang, D.; Jiang, X.; Shen, J. Una síntesis mejorada de diclorhidrato de 4-(1-piperazinil)benzo[b]tiofeno. Org. Resolución de proceso. Desarrollo. 2015, 19, 555−558.

[2] Goossen, LJ; Manjolinho, F.; Khan, BA; Rodríguez, N. Protodecarboxilación de ácidos carboxílicos aromáticos catalizada por Cu asistida por microondas. J. Org. Química. 2009, 74, 2620-2623.

 

 

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