Avibactam INT 1

Avibactam INT 1 (CAS 1416134-48-9), también conocido como oxalato de etilo del ácido (2S,5R)-5-((benciloxi)amino)piperidina-2-carboxilato o oxalato de etilo del ácido (2S,5R)-benciloxiaminopiperidina-2-carboxílico, es un compuesto orgánico quiral que pertenece a la clase de los carboxilatos de piperidina. El compuesto es la sal de oxalato de un derivado de piperidina altamente funcionalizado con la fórmula molecular C₁₇H₂₄N₂O₇ y un peso molecular de 368,39 g/mol. Por lo general, se suministra como un sólido de color blanco a blanquecino con purezas que oscilan entre el 98% y el 99%.

En la fabricación farmacéutica, Avibactam INT 1 desempeña un papel irreemplazable como intermediario sintético clave e impureza relacionada con el proceso en la producción de Avibactam sódico, un inhibidor de β-lactamasa no β-lactámico aprobado a nivel mundial que se utiliza en combinación con cefalosporinas como ceftazidima-avibactam (nombre comercial Avycaz) para el tratamiento de infecciones intraabdominales complicadas (CIAI), infecciones complicadas del tracto urinario (ITU) y Neumonía bacteriana adquirida en el hospital (HABP/VABP) causada por patógenos gramnegativos multirresistentes.

Avibactam inhibe irreversiblemente la actividad de las serina β-lactamasas de clase A de Ambler (incluidas las β-lactamasas de espectro extendido, BLEE y carbapenemasas KPC), de clase C (AmpC) y de algunas serina β-lactamasas de clase D (OXA) mediante la formación de un aducto covalente con la enzima que es estable a la hidrólisis.  Específicamente, el residuo de serina β-lactamasa realiza un ataque nucleofílico al enlace amida de Avibactam, lo que lleva a la apertura del anillo y la formación de un complejo enzima-inhibidor. Este complejo sólo es reversible lentamente, manteniendo la enzima en un estado en gran medida inhibido durante un período prolongado.  Como armazón estructural no β-lactámico, Avibactam INT 1 permite la inhibición irreversible de β-lactamasas de Mycobacterium tuberculosis y otros patógenos resistentes, restaurando la actividad de los antibióticos asociados (p. ej., ceftazidima) contra infecciones bacterianas resistentes.

En control de calidad, Avibactam INT 1 se suministra como Avibactam Impurity 27, Impurity 51 e Impurity 9 con datos de caracterización detallados (NMR, HPLC, MS) que cumplen con las pautas reglamentarias.  Se utiliza ampliamente para el desarrollo de métodos analíticos, la validación de métodos (AMV), el control de calidad (QC) y la presentación abreviada de solicitudes de nuevos medicamentos (ANDA) para productos farmacéuticos que contienen Avibactam.

En la síntesis de química fina, Avibactam INT 1 se utiliza ampliamente como producto químico de investigación para el desarrollo farmacéutico, y sirve como componente orgánico para la construcción de derivados de diazabiciclooctano más complejos, un intermedio de desarrollo de procesos para la fabricación de API y un material de referencia para la elaboración de perfiles de impurezas.

Parámetros del producto

Ruta Sintética

Un procedimiento sintético industrial escalable y documentado para la preparación de Avibactam INT 1 implica la reducción estereoselectiva de un intermedio de imina seguida de la formación de una sal de oxalato. El siguiente procedimiento se realizó en un matraz de cuatro bocas de 2000 ml equipado con un aparato de agitación y un termómetro.

Paso 1: Reducción estereoselectiva

● Se cargaron en el matraz acetato de etilo (500 g) y éster etílico del ácido 5-benciloxiiminopiperidin-2-carboxílico (110,0 g, 0,4 mol).

● El sistema de reacción se enfrió de -20°C a -15°C.

● Se añadió lentamente gota a gota ácido sulfúrico concentrado (201,0 g, 2,0 mol) mientras se mantenía la temperatura.

● Después de completar la adición, la mezcla se agitó a -20°C durante 1 hora más.

● Luego se añadió en porciones triacetoxiborohidruro de sodio (190,0 g, 0,9 mol) a -20°C, manteniendo la temperatura entre -20°C y -15°C, y la reacción se agitó durante 5 horas.

● Una vez completada, la temperatura se controló por debajo de 0°C y se añadió lentamente agua (200 g) para apagar la reacción.

● La mezcla se neutralizó a pH 7–8 con amoníaco acuoso.

● La capa orgánica se separó, se lavó dos veces con salmuera saturada (100 g) y se concentró para recuperar el disolvente.

Paso 2: Formación de sal de oxalato

● Al residuo se le añadieron acetato de etilo (320 g) y metanol (160 g).

● Se introdujo dihidrato de ácido oxálico (52,0 g, 0,42 mol).

● La mezcla se calentó a 45°C y se agitó durante 2 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró.

● La torta de filtración se lavó con un disolvente mixto de acetato de etilo/metanol (2:1, 100 g) seguido de acetato de etilo (50 g).

● La torta de filtración se secó al vacío para obtener el isómero único, oxalato de éster etílico del ácido (2S,5R)-5-((benciloxi)amino)piperidin-2-carboxílico (Avibactam INT 1), con un rendimiento de 96,3 g (65,4 %) y una pureza por HPLC quiral del 99,6 %.

Escenarios de aplicación

1.Fabricación industrial API de Avibactam Sodio

Una organización de fabricación por contrato (CMO) está ampliando la producción GMP de Avibactam sódico para abastecer el mercado mundial de infecciones resistentes a los antibióticos. Avibactam INT 1 es una impureza intermedia crítica y relacionada con el proceso en la ruta sintética de varios pasos hacia Avibactam sódico. El equipo monitorea el contenido de Avibactam INT 1 en lotes intermedios como parámetro de control en proceso (IPC) durante el proceso de fabricación. Los pasos finales de purificación y cristalización se optimizan para garantizar que los niveles residuales de Avibactam INT 1 en el API final cumplan con las estrictas especificaciones regulatorias y de ICH sobre impurezas. Se proporcionan datos de caracterización completos, incluidos RMN, HPLC quiral y MS, para la validación de procesos y presentaciones de presentaciones reglamentarias (IND, NDA, ANDA).

2.Estándar de referencia de impurezas para control de calidad (QC)

Un laboratorio de control de calidad farmacéutico está desarrollando un método HPLC-MS para el control de calidad de lotes de API de Avibactam sódico. Avibactam INT 1 se suministra como Avibactam Impurity 27 con datos de caracterización completos (RMN, HPLC, GC, MS) que cumplen con las pautas reglamentarias. El estándar de referencia se utiliza para preparar curvas de calibración, establecer parámetros de idoneidad del sistema y validar el método analítico para detectar y cuantificar esta impureza relacionada con el proceso en el fármaco Avibactam. El método validado se implementa para pruebas de liberación de lotes, estudios de estabilidad y perfiles de impurezas, lo que garantiza el cumplimiento de las directrices de la ICH y los requisitos reglamentarios para la aprobación del mercado.

3. Desarrollo de medicamentos genéricos para la presentación a la ANDA

Una compañía farmacéutica genérica está desarrollando una Solicitud Abreviada de Nuevo Medicamento (ANDA) para un producto combinado de ceftazidima-avibactam. La presentación regulatoria requiere un perfil integral de impurezas, incluida la identificación y el control de impurezas relacionadas con el proceso, como Avibactam INT 1. El equipo compra Avibactam INT 1 como estándar de referencia de impurezas con COA completo, datos de estabilidad y espectros de caracterización. El estándar de referencia se utiliza para desarrollar y validar métodos indicadores de estabilidad, identificar y cuantificar impurezas en muestras de estabilidad y establecer criterios de aceptación de impurezas para el medicamento genérico, garantizando que el producto sea seguro, eficaz y equivalente al medicamento de marca de referencia (RLD).

4.Estudios de relación estructura-actividad (SAR) para nuevos inhibidores de β-lactamasa

Un equipo de investigación en el descubrimiento de fármacos antibacterianos está desarrollando inhibidores de β-lactamasa de diazabiciclooctano (DBO) de próxima generación con actividad contra variantes emergentes de carbapenemasas (p. ej., KPC, NDM, OXA-48). Utilizando Avibactam INT 1 como armazón central, el equipo realiza la derivatización en la posición 5 (a través de la amina secundaria después de la desprotección del bencilo) y modificaciones en la posición 2 (a través de la hidrólisis del éster y la funcionalización posterior). Los nuevos compuestos DBO resultantes se evalúan para determinar la potencia de inhibición de β-lactamasa (IC₅₀) frente a un panel de enzimas clínicamente relevantes, incluidas las serina β-lactamasas de clase A, C y D. Los estudios SAR identifican características estructurales clave necesarias para una actividad de amplio espectro y ayudan a superar los mecanismos de resistencia, guiando la selección de candidatos para el desarrollo preclínico.

5. Desarrollo de procesos y exploración de rutas para antibióticos DBO

Un grupo de química de procesos está desarrollando una ruta sintética escalable para un nuevo inhibidor de β-lactamasa DBO para el cual Avibactam INT 1 es un intermediario clave. El equipo analiza varios agentes reductores (NaBH₄, NaBH(OAc)₃, NaBH₃CN, etc.) y condiciones de reacción para lograr una estereoselectividad y un rendimiento óptimos para el paso de reducción de imina. Se realizan estudios cinéticos para comprender el mecanismo de reacción e identificar la temperatura óptima y la velocidad de adición de reactivos. El proceso final optimizado produce Avibactam INT 1 con rendimientos consistentemente altos (>65%) y pureza quiral (>99% de), y el proceso se escala con éxito a planta piloto y fabricación a escala comercial, lo que permite una producción rentable del novedoso inhibidor de DBO para ensayos clínicos.

6. Estudios de Estabilidad y Degradación Forzada

Un grupo de investigación analítica farmacéutica está realizando estudios de degradación forzada del fármaco Avibactam sódico para identificar posibles productos de degradación y dilucidar las vías de degradación del fármaco. Avibactam INT 1 se utiliza como posible producto de degradación o marcador de subproducto para detectar e identificar productos de hidrólisis o degradación oxidativa en estudios de estabilidad al estrés. Se emplea HPLC preparativa para aislar los productos de degradación, que luego se caracterizan mediante LC-MS/MS y espectroscopia de RMN. Los productos de degradación identificados se utilizan para actualizar los límites de especificación, monitorear las tendencias de estabilidad de las muestras y desarrollar ensayos indicadores de estabilidad, respaldando las presentaciones regulatorias y estableciendo la vida útil del medicamento.

7. Desarrollo de métodos quirales para el cumplimiento de la farmacopea

Un laboratorio analítico farmacéutico está desarrollando un método de HPLC quiral para la determinación simultánea de (2S,5R)-Avibactam INT 1 y su impureza del diastereómero (2S,5S) en lotes intermedios de Avibactam sódico. Avibactam INT 1 (isómero objetivo) y el estándar de referencia de impurezas (2S,5S) (si está disponible) se utilizan para optimizar las condiciones de separación quiral (tipo de columna, composición de la fase móvil, caudal, temperatura de la columna). El método quiral validado se utiliza para monitorear la pureza diastereomérica de Avibactam INT 1 en la producción intermedia y para garantizar que el contenido del isómero (2S,5S) cumpla con las especificaciones para la fabricación de API posteriores. El método está documentado y presentado como parte del paquete regulatorio de control de calidad para el fármaco Avibactam.

8. Estudios de sinergia de fármacos antituberculosos

Un instituto de investigación que investiga nuevos regímenes de tratamiento para la tuberculosis resistente a los medicamentos está evaluando la sinergia entre Avibactam (derivado de Avibactam INT 1) y meropenem contra aislados clínicos de Mycobacterium tuberculosis. El estudio utiliza Avibactam INT 1 como producto químico de investigación para preparar Avibactam para las pruebas de susceptibilidad in vitro. Se realizan ensayos de tablero de ajedrez para determinar el índice de concentración inhibidora fraccional (FICI) de la combinación, y se realizan ensayos de tiempo muerto para evaluar la actividad bactericida a lo largo del tiempo. Los resultados demuestran una sinergia entre Avibactam y meropenem contra un subconjunto de cepas resistentes, lo que respalda un mayor desarrollo preclínico de la combinación para el tratamiento de la tuberculosis resistente a los medicamentos.

Garantía de calidad en Cosperpharm

Cada lote se somete a:

● Cromatografía de gases (GC): pureza ≥97,0%

● Valoración no acuosa: pureza ≥97,0%

● Índice de refracción – análisis confirmatorio

● ¹H NMR – verificación estructural

● Apariencia: líquido transparente de incoloro a amarillo claro a naranja claro

Cada envío viene acompañado de un COA completo, una MSDS (con información completa del GHS) y un certificado de origen.

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