1-(1-etoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol

El 1-(1-etoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol es un intermediario farmacéutico clave y una impureza de proceso en la síntesis industrial de baricitinib (Olumiant®), un inhibidor selectivo de la Janus quinasa (JAK1/JAK2) aprobado para el tratamiento de la artritis reumatoide, la dermatitis atópica y la alopecia areata. [1†L14-L16][4†L11-L12]. Como éster borónico, el 1-(1-etoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol participa en reacciones de acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura catalizadas por paladio con haluros de arilo y heteroarilo, lo que permite la instalación de diversos sustituyentes aromáticos en el andamio de pirazol durante el ensamblaje del API de baricitinib. El grupo protector EE lábil al ácido en el nitrógeno pirazol del 1-(1-etoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol permite la desprotección ortogonal en condiciones ácidas suaves, lo que facilita la funcionalización secuencial del anillo de pirazol sin comprometer la integridad de los radicales de éster borónico sensibles. Además, el 1-(1-etoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol está oficialmente designado como impureza de baricitinib 24 (Baricitinib Impurity 24), lo que lo convierte en un estándar de referencia indispensable para el desarrollo de métodos analíticos, validación de métodos (AMV), aplicaciones de control de calidad (QC) para solicitudes abreviadas de nuevos medicamentos (ANDA) y procesos de producción comercial. de baricitinib

Parámetros del producto

Ruta Sintética

Preparación mediante intercambio metal-halógeno y borilación

La síntesis de 1-(1-etoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol se produce mediante el intercambio dirigido de metal-halógeno de 4-bromo-1-(1-etoxietil)-1H-pirazol, seguido de captura con un electrófilo de boro.

Procedimiento (del protocolo ChemicalBook):

1. En una atmósfera inerte (nitrógeno o argón), cargue un recipiente de reacción previamente secado con complejo de cloruro de isopropilmagnesio y cloruro de litio (i-PrMgCl·LiCl, 1,0 M en THF, 6,32 ml, 8,22 mmol) a temperatura ambiente.

2. Agregue lentamente 4‑bromo‑1-(1-etoxietil)-1H‑pirazol (1,00 g, 4,56 mmol) gota a gota a la solución agitada.

3. Agite la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas para asegurar un intercambio completo de metal-halógeno.

4.Enfriar la mezcla de reacción a -20°C.

5.Agregue 2‑metoxi‑4,4,5,5‑tetrametil‑1,3,2‑dioxaborolano (1,73 g, 10,95 mmol) mediante una jeringa.

6. Calentar lentamente la mezcla de reacción a temperatura ambiente y agitar durante 2 horas más.

7. Detenga la reacción añadiendo una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (15 ml). Se forma un precipitado blanco.

8. Diluir la mezcla con agua adicional (20 ml) y extraer con hexano (2 × 140 ml).

9. Combinar las fases orgánicas y lavar secuencialmente con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera.

10. Secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, filtrar y concentrar el filtrado a presión reducida.

Preguntas frecuentes

P1: ¿El 1-(1-etoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol es lo mismo que baricitinib?

R: No. 1-(1-etoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol es un éster borónico intermedio utilizado en la síntesis de baricitinib (Olumiant®), no el API final. Baricitinib es el fármaco completo que se forma después del acoplamiento cruzado de Suzuki, la desprotección del grupo EE y otros pasos de funcionalización.

P2: ¿Este compuesto está destinado al consumo humano?

R: El n.º 1-(1-etoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol se suministra como estándar químico intermedio y de referencia analítico para uso exclusivo en investigación y fabricación farmacéutica. No está destinado al consumo humano, administración terapéutica ni aplicaciones in vivo.

Escenarios de aplicación

1.Baricitinib API intermedio

Como componente clave del éster borónico, este compuesto participa en la reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura que instala la cadena lateral de pirazol en el núcleo de baricitinib. Los fabricantes de genéricos y las CMO requieren material consistente y de alta pureza para garantizar la equivalencia API y el cumplimiento normativo.

2.Estándar de referencia de impureza 24 de baricitinib

Este compuesto se denomina impureza 24 de Baricitinib. Los laboratorios analíticos, las CRO y los fabricantes de genéricos lo utilizan como estándar de referencia certificado para el desarrollo de métodos analíticos, la validación de métodos (AMV), las pruebas de control de calidad (QC), los estudios de degradación forzada, la presentación de informes ANDA y la producción comercial de baricitinib.

3.Andamio de éster de pinacol de ácido pirazol-4-borónico

El éster borónico en la posición 4 permite el acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura con haluros de arilo y heteroarilo para generar diversos derivados de pirazol sustituidos en 4. Este andamio se utiliza para crear bibliotecas de compuestos dirigidos a JAK quinasas y otras enzimas de unión a pirazol.

4.Metodología de acoplamiento cruzado Suzuki-Miyaura

El compuesto sirve como sustrato modelo para desarrollar y optimizar las condiciones de acoplamiento cruzado Suzuki-Miyaura, incluido el cribado de catalizadores (Pd(PPh₃)₄, PdCl₂(dppf), XPhos Pd G3), la optimización de bases (K₂CO₃, Cs₂CO₃, K₃PO₄) y la selección de disolventes (dioxano/agua, THF/agua, DMF).

5.EE Química del grupo protector

El grupo 1-(1-etoxietilo) proporciona un estudio de caso para estrategias de grupos protectores ortogonales en química heterocíclica. Los investigadores utilizan este compuesto para demostrar la desprotección selectiva de EE en condiciones ácidas suaves en presencia de funcionalidad Bpin estable en bases.

6.Soporte para la presentación reglamentaria de ANDA/NDA

Para los fabricantes de genéricos que solicitan ANDA para baricitinib, este estándar de referencia de impurezas es un componente crítico del paquete de validación de métodos analíticos: se utiliza en pruebas de idoneidad del sistema, estudios de especificidad y perfiles de impurezas como parte de la validación de métodos que cumplen con ICH Q2(R1).

7.Desarrollo y validación de métodos analíticos

Se utiliza para desarrollar, validar y transferir métodos HPLC y UPLC para el principio activo y el producto farmacéutico baricitinib. Admite evaluación de selectividad, determinación de LOD/LOQ, estudios de exactitud y precisión y pruebas de robustez.

8.Estudios de degradación forzada

Se utiliza como marcador de impurezas en estudios de degradación forzada (condiciones de estrés oxidativo, térmico, fotolítico, hidrolítico y básico/ácido) para monitorear la formación de impurezas relacionadas con el proceso y para confirmar el poder indicador de estabilidad de los métodos analíticos para formulaciones de baricitinib.

9.Desarrollo y ampliación de procesos

Los químicos de procesos farmacéuticos utilizan este intermediario para la optimización de reacciones, el mapeo de impurezas y el desarrollo de rutas de fabricación comercial escalables para baricitinib. Cosperpharm proporciona datos de caracterización y soporte de procesos para una ampliación perfecta desde el laboratorio hasta la planta piloto.

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Cualquiera que sea su aplicación (fabricación intermedia de baricitinib, calificación del estándar de referencia de impurezas o síntesis personalizada), Cosperpharm está listo para brindarle soporte con material de calidad y un servicio receptivo.