Estudio de detección de la forma cocristal‌ de trofinetida

Descripción general del plan de investigación:

La trofinetida es un péptido de molécula pequeña. La patente original protege su forma cristalina Forma A (alrededor de 2 a 4 hidratos) y la patente es válida hasta el 20 de julio.42. Los clientes deben eludir las patentes originales de tipo cristalino. Después de investigaciones y análisis, es algo factible eludir estas patentes mediante el desarrollo de tecnologías eutécticas. Este estudio requiere el desarrollo de una forma de cocristal‌ de trofinetida.

I. Objetivos de la investigación:

Desarrolló la forma cocristal‌ de trofinetida para eludir las patentes cristalinas originales.

2. Descripción general del plan principal de investigación

Proyecto 1: Detección eutéctica de trofinetida

1. Plan de Proyecto Específico

1.1 Caracterización de la muestra

Caracterización de propiedades de estado sólido: PXRD、raman、DSC、TGA、DVS、PLM etc.

Caracterización de la solubilidad: detección de disolventes buenos e indeseables del compuesto paraProporcionar una base para experimentos de detección posteriores.

1.2 Predicción del ligando eutéctico

Según el modelo de predicción, se realiza una predicción por lotes para API y ligandos eutécticos farmacéuticamente aceptables, y se realiza una selección eutéctica posterior para ligandos con viabilidad para la formación de eutécticos.

1.3 Detección eutéctica

Los experimentos de detección eutéctica se llevaron a cabo utilizando equipos como el cristalizador paralelo Avantium Crystal 16 y un molino de bolas congeladas completamente automático, que incluyen, entre otros:

Optimice hasta cierto punto las condiciones de preparación para todos los eutécticos obtenidos durante el cribado, aumentando ligeramente el eutéctico resultante (nivel de 0,1 g).

2.4 Optimización y caracterización eutéctica

Al cambiar la relación molar entre moléculas, es posible obtener diferentes eutécticos y se realiza una caracterización integral de los eutécticos finales (difracción de rayos X en polvo, análisis termogravimétrico, calorimetría diferencial de barrido, adsorción dinámica de agua, microscopía de polarización, etc.), confirmando preliminarmente eutécticos con ciertas ventajas.

2.5 Investigación de estabilidad y ventajas eutécticas.

Según la edición de 2025 de las Directrices 9015 de la Farmacopea China para la investigación de formas cristalinas de medicamentos y el control de calidad de las formas cristalinas de medicamentos, los factores que influyen en el elemento de prueba de estabilidad deben examinar la estabilidad de los estados de sustancias en forma cristalina en condiciones de alta temperatura, alta humedad y luz; Observe si la forma cristalina del eutéctico ha sufrido transcristalización. Los eutécticos obtenidos se examinaron para determinar su estabilidad morfológica durante un mes en condiciones de alta temperatura (60 °C), alta humedad (92,5 % RH), luz intensa (4500 lx) y acelerada (40 °C, 75 % RH) (muestras tomadas a 1, 5, 10, 15 y 30 días respectivamente), utilizando caracterizaciones PXRD, Raman y TGA para evaluar las formas cristalinas dominantes con estabilidad.

Estabilidad de los cristales con excelente estabilidad de los cristales La prueba eutéctica simula la solubilidad en equilibrio en condiciones de pH del estómago y del intestino delgado humanos, probando principalmente la solubilidad en equilibrio en una solución de ácido clorhídrico a pH=1 y tampón de fosfato a pH=6,8 a 37°C.

2.6 Cultivo monocristalino de cristales eutécticos

Según las pautas de aplicación eutéctica de la FDA, es necesario confirmar que existen dos moléculas simultáneamente en la misma red, por lo que se requiere un cultivo monocristalino para confirmar la estructura.

Paso 1: Mida la solubilidad del solvente.

Paso 2: Utilizando un cristalizador paralelo Crystal 16 y métodos similares, empleando métodos de evaporación lenta, enfriamiento lento y métodos de difusión de solvente, detección preliminar de condiciones que puedan formar cristales individuales.

Paso 3: Según su comprensión del compuesto, puede probar más métodos de cultivo de monocristal.

Paso 4: Optimice aún más las condiciones obtenidas en el paso dos (y posiblemente en el paso tres) para cultivar monocristales adecuados para el análisis estructural.

3. Materiales y formatos de informes

  Suministro de informes de I+D por fases y versiones finales de informes de I+D (en chino).

4. Plan del proyecto

3 、Cronograma del proyecto