abrocitinib

abrocitinib es un inhibidor selectivo de la Janus quinasa 1 (JAK1) aprobado por la FDA de EE. UU. en 2022 para el tratamiento de la dermatitis atópica de moderada a grave en adultos y adolescentes candidatos a terapia sistémica. Como ingrediente farmacéutico activo de CIBINQO®, Abrocitinib está disponible en tabletas de 100 mg y 200 mg para administración oral una vez al día. Abrocitinib modula la vía de señalización JAK-STAT, que participa en la respuesta inflamatoria subyacente a la dermatitis atópica. En contextos analíticos y de control de calidad, Abrocitinib sirve como estándar de referencia principal para el desarrollo de métodos analíticos, la validación de métodos y aplicaciones de control de calidad para solicitudes abreviadas de nuevos medicamentos (ANDA). El perfil farmacológico bien caracterizado de Abrocitinib lo convierte en un material de referencia esencial para la investigación sobre la inhibición de JAK, la terapéutica dermatológica y el desarrollo de agentes antiinflamatorios de próxima generación.

Parámetros del producto

Solicitud

PF-04965842 (Abrolitinib) es un inhibidor de JAK de molécula pequeña oral que se administra una vez al día y que inhibe selectivamente JAK1. Los inhibidores de JAK1 pueden participar en la regulación de diversas citocinas implicadas en la patogénesis de la dermatitis atópica.

Bioactividad

PF-04965842 (Abrolitinib) es un inhibidor eficaz de JAK1 con valores de CI50 de 29 nM, 803 nM,>10 000 nM y 1250 nM contra JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2, respectivamente.

Ruta Sintética

La síntesis de abrocitinib comienza con el cetostero 13.1, que sufre una reacción de aminación reductora enzimática con metilamina para formar amino ciclobutano 13.2; este intermedio se aísla luego como una sal succinato con un rendimiento del 74% y con una relación de isómeros cis/trans superior a 99:1. La amina resultante reacciona con pirrolilpirimidina 13.3 para producir el producto SNAr 13.4, que se obtiene con un rendimiento del 81%. Posteriormente, el grupo éster se convierte en el correspondiente ácido de hidroxilamina 13,5 mediante una reacción informada en ChemicalBook con un rendimiento del 94%. El ácido de hidroxilamina se activa usando N,N′-carbodiimida (CDI) para facilitar la transposición de Lossen deseada, seguido de hidrólisis ácida con ácido fosfórico para producir la sal de cis-ciclobutandiamina 13,6, que se aísla con un rendimiento del 81 %. Finalmente, la amina se sulfona con sulfoniltriazol 13.7 para producir abrocitinib (13), con un rendimiento de aislamiento final del 84%.

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