Abemaciclib

Abemaciclib es un inhibidor de CDK4/6 API fundamental que ha transformado el panorama del tratamiento para el cáncer de mama HR+/HER2-. Como molécula pequeña biodisponible por vía oral, Abemaciclib ejerce su efecto terapéutico mediante la inhibición selectiva de CDK4 y CDK6, deteniendo así la proliferación de células tumorales. La estructura química única de Abemaciclib—con un núcleo de 2-aminopirimidina con un sustituyente de bencimidazol—permite un potente compromiso con el objetivo con IC₅₀valores en el rango nanomolar bajo. En la fabricación farmacéutica, Abemaciclib sirve como ingrediente farmacéutico activo final, con estrictos requisitos de calidad para garantizar la coherencia y la eficacia terapéutica entre lotes. La ruta sintética hacia Abemaciclib normalmente implica reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio, incluido el acoplamiento de Suzuki y la aminación de Buchwald-Hartwig, seguida de una aminación reductora como paso final. Para los fabricantes de genéricos y las instituciones de investigación, Abemaciclib representa tanto una API de alto valor como un compuesto de importante interés sintético, con esfuerzos continuos para desarrollar procesos de fabricación más eficientes y escalables.

 

Parámetros del producto

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Parámetro	Especificación
Nombre del producto	Abemaciclib
Número CAS	1231929-97-7
Fórmula molecular	C₂₇H₃₂F₂N₈
Peso molecular	506.59g/mol
Punto de ebullición	689.3±65.0 ℃
Densidad	1.32±0,1 gramos/cm3
pka	7.69±0.10
Apariencia	Sólido blanco a amarillo
Condición de almacenamiento	4 °C, proteger de la luz

 

Iindicación

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Abemaciclib se administra en combinación con fulvestrant para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama avanzado o metastásico HR positivo, HER2 negativo. Verzenio se utiliza solo para tratar a la misma población de pacientes que se han sometido a terapia endocrina y quimioterapia pero que desarrollaron metástasis de cáncer.

 

Bioactividad

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Abemaciclib (LY2835219) es un inhibidor del ciclo celular que se dirige selectivamente a CDK4/6, con valores de IC50 de 2 nM y 10 nM en ensayos sin células, respectivamente.

 

Ruta Sintética

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Bajo protección con nitrógeno, se burbujeó gas nitrógeno durante 5 minutos en una solución que contenía 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-4-fluoro-1-isopropil-2-metil-1H-bencimidazol (5 g, 15,5 mmol), 5-(4-etilpiperazin-1-il)metil)piridin-2-amina (3,48 g, 15,8 mmol), carbonato de potasio (4,71 g, 34,1 mmol) y ácido xántico (179 mg, 0,3 mmol) en terc-butanol (25 ml). Posteriormente, se añadió tris(2-bencilidenacetona)dipaladio (0) (142 mg, 0,2 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100ºC.°C y se agitó durante 19 horas hasta que el análisis por HPLC confirmó la conversión completa del compuesto de pirimidinobencimidazol. Una vez completada, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano según las directrices de Chemicalbook y se filtró a través de un filtro de fibra de vidrio Whatman. El filtrado se extrajo con una solución acuosa de ácido clorhídrico 4 N (2× 25 ml); se recogió la fase acuosa, se añadió carbón activado (250 mg) y se agitó, seguido de filtración (a través de Whatman) y la mezcla se alcalinizó con una solución de hidróxido de sodio al 17 % (30 ml). Luego la mezcla alcalinizada se extrajo dos veces con diclorometano (2× 20 ml); la fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, se mezcló con Quadrasil (800 mg), se filtró nuevamente y se concentró a presión reducida. El producto bruto restante era un sólido amarillo, que se suspendió en acetona, se filtró, se lavó con acetona y se secó a presión reducida para producir el producto final en polvo amarillo fino. Rendimiento: 4,5 g (tasa de rendimiento 57,3%); Pureza química: 99,4% (según lo determinado por el área del pico enλ = 320 nm).

 

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