El 19 de marzo de 2026, la FDA aprobó Linerixibat para el tratamiento del prurito colestásico en pacientes adultos con CBP. Es el primer fármaco dirigido específicamente al prurito relacionado con la CBP, con un mecanismo de acción como inhibidor del transportador ileal de ácidos biliares (IBAT).
1、Ruta de síntesis farmacéutica
En 2013, GSK informó sobre una ruta de química medicinal en J. Med. Química. A partir del compuesto 1, la eliminación selectiva del grupo metilo produce el compuesto 2. El grupo hidroxilo fenólico se convierte en OTf, seguido de carbonilación para obtener el compuesto 4. La reducción del grupo éster y la posterior bromación dan bromuro de bencilo 4a, que luego se sustituye para producir el producto objetivo Linerixibat.
La estructura del Compuesto 1 es demasiado parecida a la del API, lo que lo hace inadecuado para ser utilizado como material de partida registrado. Además, el proceso de desmetilación no tiene selectividad y se pueden obtener compuestos con 7/8 grupos hidroxilo fenólicos (47:53), que requieren separación mediante preparación quiral. Los pasos siguientes son relativamente convencionales y ya sea que se adopte la sustitución o la aminación reductora, tiene poco impacto en el control de todo el proceso. Por lo tanto, el foco de la optimización del proceso radica en cómo preparar el Compuesto 2.
2、La patente US2017210717A1 divulga dos métodos de síntesis. El esquema 1 adopta el método de resolución clásico para construir dos centros quirales: el 2-metoxiacetato de fenilo se trata con monocloruro de azufre, seguido de hidrólisis de éster y reducción con zinc, para obtener tiofenol (A). El tiofenol (A) se utiliza para la apertura del anillo epóxido de (±)-2-butiletiloxirano, y luego el alcohol terciario (B) se trata con cloroacetonitrilo en condiciones ácidas para obtener cloroacetamida (C), que luego se convierte en el intermedio (E) escindiendo la cloroacetamida con tiourea y la posterior resolución clásica con ácido dibenzoil-L-tartárico. El intermedio (E) se benzoila con ácido trifluorometanosulfónico y cloruro de benzoílo para obtener el intermedio (H). El intermedio (H) se cicla, seguido de la oxidación del sulfuro a la sulfona, la posterior reducción de imina y la resolución clásica con ácido (+)-alcanforsulfónico, para obtener el intermedio (G), que luego se convierte en el intermedio (H). El intermedio (H) se convierte en el compuesto objetivo utilizando el método descrito en la publicación de patente WO 2011/137,135.
3、El Esquema 2 divulgado en la patente US2017210717A1 adopta materiales quirales y un método de hidrogenación asimétrica para construir centros quirales, que cuenta con una mayor eficiencia. El intermedio L se prepara a partir del intermedio A y la materia prima quiral K. Dado que el exceso enantiomérico (ee) de la materia prima quiral K puede ser insuficiente, es necesario agregar un derivado del ácido tartárico para mejorar la pureza quiral y la imina se reduce mediante hidrogenación asimétrica. No se proporciona ningún ejemplo en la patente, lo que indica que este proceso puede requerir una mayor optimización. En resumen, para la síntesis de Linerixibat, se puede seleccionar el Compuesto L o E como material de partida, y el Compuesto G se obtiene mediante aminación reductora asimétrica intramolecular, seguida de una serie de reacciones para preparar el ingrediente farmacéutico activo (API). Resumen: Actualmente, el fármaco de primera línea para el tratamiento de la colangitis biliar primaria (CBP) es el ácido ursodesoxicólico (AUDC), y el fármaco de segunda línea, el ácido obeticólico (OCA), se ha retirado del mercado debido a problemas de eficacia. En 2024, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) aprobó el receptor activado por proliferador de peroxisomas (PPAR)α/δ agonista dual elafibranor y el PPAR selectivoδ agonista seladelpar. Linerixibat es el primer y actualmente el único medicamento aprobado específicamente para el prurito relacionado con la CBP, mientras que otros medicamentos se dirigen principalmente a la progresión de la enfermedad o a los indicadores bioquímicos, lo que brinda más opciones para los pacientes con CBP.
En resumen, para la síntesis de Linerixibat, se puede seleccionar el compuesto L o E como material de partida, el compuesto G se obtiene mediante aminación reductora asimétrica intramolecular y el API se prepara mediante una serie de reacciones.
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5-Mercapto-2-metoxifenol (CAS 69845-06-3): la principal fuente de azufre aromático que establece la estructura fundamental del esqueleto molecular de Linerixibat.
(±)-2-Butil-2-etiloxirano (CAS 22385-79-1): el componente clave del epóxido terciario para construir la cadena lateral de alquilo, con uso documentado en la ruta de síntesis de Linerixibat (GSK2330672).
3-aminopentanodioato de dimetilo (CAS 77313-09-8): el componente esencial de la cadena lateral de amina que se conecta al núcleo mediante aminación reductiva.
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