La tecnología de cocristalización de fármacos representa una estrategia innovadora de desarrollo de fármacos que no altera la estructura química del fármaco original; en cambio, optimiza las propiedades fisicoquímicas del fármaco a través de medios físicos.—tales como mejorar la solubilidad, mejorar la estabilidad y aumentar la biodisponibilidad. Este enfoque puede facilitar los efectos terapéuticos sinérgicos y reducir la toxicidad al tiempo que mejora la eficacia, ayudando así a abordar ciertos desafíos asociados con los medicamentos convencionales basados en compuestos y las terapias combinadas.
Otra ventaja de la tecnología de cocristalización de fármacos es su capacidad para sortear las barreras de patentes que rodean a los fármacos originales. Dado que la nueva entidad química formada mediante la cocristalización de fármacos posee novedad, practicidad y creatividad.—cumpliendo así con los requisitos para el examen de la solicitud de patente.—Este enfoque proporciona a las empresas farmacéuticas y a las instituciones de I+D una nueva dirección de investigación y desarrollo, incentivándolas a invertir mayores recursos de I+D en este campo.
Desarrollo de fármacos eutécticos: un enfoque de bajo riesgo, baja inversión pero alto rendimiento para la presentación de NDA de nuevos fármacos
entresto– Novartis
entrestoes un medicamento cardiovascular desarrollado por Novartis para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca; su ingrediente activo es LCZ696, que es un cocristal fármaco-fármaco compuesto de sacubitrilo y valsartán sódico.
En 2015, tanto la FDA como la Unión Europea aprobaron Nuxinuo a través de sus vías de revisión aceleradas, clasificándolo como un medicamento nuevo, el primero en su clase. El gran avance de Nuxinuo radica en el uso de tecnología eutéctica para mejorar la biodisponibilidad y la eficacia terapéutica del fármaco, lo que le permitirá convertirse rápidamente en líder del mercado.
Valsartán es un API comercializado en la formulación de este fármaco, mientras que sacubitril es un API novedoso. Estos dos API forman un efecto sinérgico dentro de la misma red cristalina, logrando una eficacia clínica donde '1+1>2'. En Noxinuo, la biodisponibilidad oral de sacubitrilo es≥60%, mientras que la biodisponibilidad oral de valsartán aumenta en un 50%; además, no se observan efectos significativos inducidos por los alimentos.
En 2019, Norvasc se convirtió en el fármaco cardiovascular (para la insuficiencia cardíaca crónica) más vendido de Novartis, generando 1.730 millones de dólares en ventas netas para Novartis.—un aumento del 68% en comparación con 2018—destacando el tremendo potencial comercial de la tecnología eutéctica.
Según los principios rectores emitidos por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE. UU. (FDA), si los ingredientes farmacéuticos activos (API) contenidos en un cocristal ya han sido aprobados para usos terapéuticos específicos, es posible que el producto de cocristal no requiera nuevos ensayos clínicos. La FDA considera estos cocristales como nuevas formas de dosificación de medicamentos existentes y exige la presentación de una Solicitud de Nuevo Medicamento según la Sección 505(b)(2), en lugar de clasificarlos como medicamentos completamente nuevos.
Tabletas sódicas de sacubitrilo-aldactina de Sinolite
Las tabletas de sacubitril-aliskiren sódico son un medicamento que contiene sacubitril–aliskiren co-crystal, que ha presentado una solicitud de registro al Centro de Evaluación de Medicamentos (CDE) de China bajo los requisitos para nuevos medicamentos de Categoría 1. Con base en la información de patentes, se puede inferir que la API–La composición de cocristal API de las tabletas de sacubitril-aliskiren sódico incluye dos ingredientes activos: el ingrediente activo 1 es sacubitril, mientras que el ingrediente activo 2 del cocristal es el metabolito activo EXP3174 de aliskiren.—esto representa una nueva molécula activa.
Al comparar la relación estructural entre el metabolito EXP3174 y alesanatamab, se puede inferir que las tabletas Sarcopenia que contienen sacubitril y alesanatamab comparten similitudes en su filosofía de diseño de fármacos con Nohsinto. Sin embargo, Xinlitai ha adoptado un enfoque de I+D único en el campo de los medicamentos.–cocristales de fármacos, obteniendo con éxito la aprobación de un nuevo fármaco nacional–formulación de cocristal de fármaco—una práctica que es muy digna de emulación y referencia dentro de la industria farmacéutica de China.
El desarrollo exitoso de Nohsinto y Xinlitai ha brindado nuevas perspectivas y metodologías para el descubrimiento de fármacos. Según informes de la industria, en comparación con los plazos y costos tradicionales para el desarrollo de nuevos fármacos, el plazo de I+D para formulaciones de cocristales se puede acortar hasta varios años; Esto no sólo acelera el acceso de los pacientes a nuevas terapias, sino que también reduce significativamente los costos de I+D y de cumplimiento normativo.
Medicamentos eutécticos representativos seleccionados ya aprobados para el mercado
Ventajas de las estructuras eutectoides.
La tecnología eutéctica permite la formación de compuestos eutécticos conjugando el API con un modificador eutéctico apropiado (CCF), mejorando así parámetros clave como la solubilidad del fármaco, la biodisponibilidad, la estabilidad térmica y las propiedades mecánicas.
Aproximadamente el 40% de los medicamentos comercializados y el 90% de las nuevas entidades químicas enfrentan desafíos de solubilidad, lo que puede conducir a deficiencias clínicas importantes en los productos existentes. La tecnología de cocristalización es crucial para mejorar la biodisponibilidad de fármacos poco solubles y mejorar la estabilidad de sus formulaciones, lo que la convierte en una solución preferida para los compuestos BSC Clase II y Clase IV.
Acelerar la aprobación de medicamentos y ampliar los períodos de exclusividad en el mercado：
Los medicamentos modificados mediante tecnología eutéctica a menudo pasan los ensayos clínicos más rápidamente debido a mejores características de absorción, lo que acorta el tiempo de comercialización de estos productos. La comercialización de formulaciones de fármacos eutécticos ofrece un enfoque novedoso para el desarrollo de nuevos fármacos, es prometedora para aliviar la naturaleza actualmente intensiva en tiempo y esfuerzo de la I+D de nuevos fármacos y los posiciona como una alternativa viable a los productos farmacéuticos tradicionales.
Mejora las propiedades fisicoquímicas de los fármacos y mejora su estabilidad.：
Las mezclas eutécticas pueden mejorar significativamente las propiedades fisicoquímicas de los API—tales como punto de fusión, solubilidad, permeabilidad, estabilidad, biodisponibilidad y propiedades mecánicas.—sin alterar los enlaces covalentes dentro del API. Las mezclas eutécticas permiten la generación de una variedad más amplia de formas sólidas para productos farmacéuticos; particularmente para ingredientes farmacéuticos activos que son amorfos, de bajo punto de fusión, no disociados o que exhiben un pKa bajo, los sistemas eutécticos sirven como un enfoque importante para modificar la forma sólida de estos fármacos.
Reducir costes y mejorar la eficiencia de producción.:
Una de las principales ventajas de las mezclas eutécticas es que ambos componentes existen en forma cristalina, ofreciendo una estabilidad superior, lo que facilita la fabricación y el almacenamiento. Otra ventaja es que las mezclas eutécticas se pueden preparar utilizando métodos simples y de bajo costo, son fáciles de ampliar, reducen las pérdidas durante el proceso de producción, mejoran la eficiencia de la producción por lotes y, en última instancia, contribuyen a reducir los costos de producción a largo plazo.
Tecnología de preparación de eutectoides
Las técnicas de preparación de eutécticos se pueden clasificar en términos generales en dos tipos principales: el método basado en solventes y el método sin solventes; Cada método posee sus propias ventajas únicas y escenarios de aplicación específicos. Los métodos basados en solventes.—tales como cristalización por evaporación, cristalización por enfriamiento y cristalización por solvatación.—son reconocidos por su facilidad de operación y alta eficiencia; sin embargo, requieren un control cuidadoso para evitar la formación de solvatos. Por el contrario, las técnicas sin disolventes—tales como el método de molienda, extrusión de fusión en caliente y cristalización inducida por microondas.—alinearse mejor con los principios de la química verde al reducir el impacto ambiental asociado con el uso de solventes.
La identificación de excipientes normalmente implica pruebas como la diferenciación entre ingredientes farmacéuticos activos (API) y excipientes, pruebas de impurezas y confirmación de propiedades físicas. Actualmente, los métodos comúnmente utilizados para la identificación de excipientes incluyen cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), cromatografía de gases (GC), espectrometría de masas (MS) y espectroscopia de absorción atómica (AAS).
Consideraciones de selección técnica
La selección de una técnica de preparación de eutectoide adecuada requiere la consideración de múltiples factores:
Propiedades de API y ligandos: solubilidad, estabilidad térmica y fuerzas de interacción intermoleculares..
Requisitos del proceso: consumo de energía, costo, viabilidad de escalabilidad, eficiencia de producción y respeto al medio ambiente..
Características del producto: Influencia del polimorfo, la distribución del tamaño de partículas y la morfología cristalina en la biodisponibilidad..
Detección de eutectoides
La detección eutéctica es un paso crítico en el desarrollo de fármacos eutécticos; Afecta directamente el rendimiento, la calidad y la eficiencia de producción de los productos eutécticos.
La detección eutéctica es un proceso de detección experimental que se utiliza para determinar si los ligandos eutécticos candidatos (CCF) pueden formar un complejo eutéctico con el API objetivo. La detección eutéctica tiene como objetivo identificar rápida y eficientemente combinaciones de ligandos y condiciones de cristalización que pueden formar estructuras eutécticas estables con el API. Este proceso generalmente implica los siguientes métodos：
Método de cristalización en suspensión.：
Al agregar un exceso de API y ligando a la solución, se puede promover la formación del cocristal aprovechando la solubilidad.–Equilibrio de precipitación durante la agitación. La asistencia ultrasónica puede acelerar este proceso y mejorar la eficiencia de la detección.
Método de fusión en caliente：
El método de calorimetría diferencial de barrido (DSC) analiza los efectos térmicos observados durante el calentamiento de una muestra para determinar si se produce un fenómeno eutéctico, confirmando así la posibilidad de formación de eutécticos. Este método es adecuado para descartar rápidamente combinaciones que no formen una mezcla eutéctica, aunque puede ser necesaria una validación adicional.
Trituración：
Este proceso incluye métodos de molienda tanto en seco como en húmedo, que utilizan fuerza mecánica para promover interacciones intermoleculares y facilitar la formación de eutécticos; es muy adecuado para la selección preliminar y la preparación a pequeña escala.
