1 、 Introducción al proyecto
Trofinetida es un fármaco desarrollado conjuntamente por Neuren Pharmaceuticals y Acadia Pharmaceuticals para el tratamiento de trastornos poco comunes del desarrollo neurológico en niños. En marzo de 2023, recibió la aprobación de la FDA para su uso en pacientes de 2 años o más con síndrome de Rett (incluidos adultos y niños).
El síndrome de retraso es causado predominantemente por mutaciones de pérdida de función en el gen ligado al cromosoma X que codifica la proteína 2 de unión a metil CpG (MeCP2). MeCP2 actúa como un regulador transcripcional crítico y es esencial para el desarrollo normal del sistema nervioso. La trifenanida es un análogo sintético administrado por vía oral del glutamato de glicina-prolina (GPE), que es un metabolito tripéptido N-terminal del factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1). Los estudios han demostrado que GPE puede revertir parcialmente los síntomas similares a los del retraso en modelos de ratón con deficiencia de MeCP2, y la trifenanida se desarrolló para optimizar las propiedades farmacocinéticas de GPE.
MmolecularFfórmula：C13H21N3O6
Peso molecular:315.32。
CAS：853400-76-7
Nombre químico：Ácido (S)-2-((S)-1-(2-aminoacetil)-2-metilpirrolidin-2-carboxamido)glutárico
2 、Ruta Sintética
Hasta la fecha, se han publicado numerosos estudios sobre la preparación de trofetida, empleando diversas estrategias de grupos protectores que no son adecuadas para la producción a gran escala debido a los desafíos en la selección de reactivos y la purificación cromatográfica en columna. Neuren propone una ruta de síntesis más factible que utiliza protección/desprotección de silano in situ durante el paso de amidación, evitando así la degradación del producto causada por la eliminación del grupo protector.
Paso 1: Se activó la glicina Cbz usando hidroxisuccinimida y EDCI; el producto precipitó de la mezcla de reacción con un rendimiento del 84%.
Paso 2: Primero, el ácido carboxílico del compuesto 8.4 se protegió mediante silanización in situ con N-metil-N-trimetilsililacetamida; luego se condensó con el éster activado del compuesto 8.3; finalmente, se desprotegió el éster de silano, obteniéndose un rendimiento del 79%.
Paso 3: Utilice cianato de etilo 2-oximetilo (Oxyma Pure) y EDCI para activar el ácido carboxílico en la posición 8.6, realice sil in situ烷ación del ácido carboxílico en la posición 8,7 con N-metil-N-trimetilsililacetamida, seguida de condensación de amida.
Paso 4: Utilice Pd/C e hidrógeno para eliminar el grupo protector Cbz; disolver el trufinopéptido en una fase acuosa y obtener el API objetivo mediante secado por aspersión, con un rendimiento del 90%.
3 、Referencias
[1] Soplador, C.; Peterson, M.; Shaw, JM; Bonnar, JA; Moniotte, EDFP; Bousmanne, MBC; Betti, C.; Decroos, KWL; Ayoub, M. Composiciones de trofinetida. WO 2021026066, 2021.
Nota especial: este artículo no sirve como consejo médico para el uso de medicamentos. La administración de medicamentos específicos debe seguir las instrucciones del médico.
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