Apremilast

Apremilast es un intermedio farmacéutico fundamental y un estándar de referencia certificado en la síntesis industrial y el control de calidad de este inhibidor oral de PDE4, el primero en su clase. El núcleo de ftalimida de Apremilast se sintetiza mediante una reacción de condensación catalizada por ácido entre anhídrido 3-acetamidoftálico y (S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etan-1-amina. En contextos de control de calidad, Apremilast y sus impurezas relacionadas.—incluyendo Apremilast EP Impurity D, Impurity A, Impurity B y varios subproductos relacionados con el proceso.—son estándares de referencia analíticos esenciales para perfiles de impurezas, desarrollo de métodos analíticos, estudios de degradación forzada y pruebas de control de calidad para fabricantes de genéricos. Como inhibidor de la PDE4 activo por vía oral que modula las respuestas inmunes tanto innatas como adaptativas, Apremilast representa un avance terapéutico significativo para las afecciones inflamatorias. La estructura de ftalimida de Apremilast sirve como una plataforma versátil para el desarrollo de inhibidores de PDE4, lo que hace que Apremilast sea indispensable para los fabricantes farmacéuticos que desarrollan versiones genéricas y para los laboratorios analíticos que realizan pruebas de control de calidad.

 

Parámetros del producto

---

Parámetro	Especificación
Nombre del producto	Apremilast
Número CAS	608141-41-9

Fórmula molecular	C₂₂H₂₄N₂O₇S
Peso molecular	460,5 g/mol
Apariencia	Blanco aamarillo claro sólido
Densidad	1.381gramos/cm³
Punto de ebullición	741,3±60,0 °C a 760 mmHg
Punto de fusión	152-156℃
Condición de almacenamiento	Refrigerador

 

PreclinicoSestudiar

---

1. In VivoAactividad

El estudio primero trasplantó piel humana normal a ratones con inmunodeficiencia combinada grave (SCID) y, después de cuatro semanas de trasplante, estimuló la piel utilizando células asesinas naturales (NK) de pacientes con psoriasis. Dos semanas después de la inyección de células NK, los ratones se dividieron en tres grupos de siete cada uno y se les administró apustat o un placebo de ciclosporina por vía oral. Las tasas de recuperación histológica parcial o completa en el grupo de apustat y el grupo de ciclosporina fueron del 57,1% y 42,9%, respectivamente. Los resultados demostraron que este fármaco redujo eficazmente el espesor epidérmico al tiempo que redujo significativamente las concentraciones de biomarcadores relacionados con la inflamación, como el TNF-α, la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1) y el antígeno leucocitario humano DR (HLA-DR), con una eficacia superior en comparación con el grupo de ciclosporina.

 

2. Pharmacocinética

Al paciente se le administró apustat 20 mg/día y se controlaron los parámetros farmacocinéticos durante 29 días. La vida media (t1/2) fue de 8,2 horas, el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) fue de 1,799μg/mL, el tiempo de concentración plasmática máxima (tmax) fue de 2 horas, la biodisponibilidad fue de 10,4 L/h, el volumen de distribución fue de 128 L y la concentración máxima en plasma (Cmax) promedio en estado estacionario fue de 0,207μg/ml (0,450μprostituta). A esta concentración, apustat inhibió eficazmente aproximadamente el 70% del THF-α producción inducida por lipopolisacárido (LPS) en células mononucleares de sangre periférica (PBMC).

 

 MmecanismoOf Aacción

---

Este agente se dirige específicamente a la PDE-4 para regular la expresión de mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios en las células inmunes innatas. En las células dendríticas mononucleares, las señales proinflamatorias derivadas de la vía del receptor tipo Toll (TLR4) activan el factor nuclear transcripcional kappa B (NF-κB) y promover la expresión de mediadores proinflamatorios como IL-23, TNF-α, y IFN-γ. Las señales de los receptores acoplados a proteína G (GPCR), como las proteínas de unión a prostaglandinas, activan la adenilato ciclasa (AC) estimulando laα subunidad de la proteína G (Gas), generando así AMPc. En los leucocitos como los macrófagos y las células dendríticas, la PDE-4 hidroliza el AMPc en AMP. Como inhibidor de la PDE-4, la apustatina aumenta los niveles de AMPc intracelular, activando así la proteína quinasa A (PKA) dependiente de AMPc y activando simultáneamente los canales iónicos activados por nucleótidos cíclicos. La activación de PKA conduce a la fosforilación de la familia de dominios de unión al elemento de respuesta de AMPc (CRE) dentro de los factores de transcripción y activa el factor de transcripción 1 (ATF-1). En células específicas, como los macrófagos, estos factores (p. ej., IL-10) se unen a sitios promotores de CRE para mejorar la expresión génica. La activación transcripcional impulsada por CRE recluta aún más coactivadores como la proteína de unión a CREB (CBP) y la proteína homóloga p300. CBP y p300 derivados del NF-κEl complejo B inhibe la actividad transcripcional de NF-κB, reduciendo así la expresión de NF-κGenes dependientes de B y que conducen a niveles reducidos de IL-23, TNF-α, y IFN-γ. La disminución de la respuesta inflamatoria da como resultado una reducción de la infiltración inflamatoria de las células inmunitarias, junto con una disminución de la proliferación y activación de los queratinocitos y las células sinoviales, lo que alivia el engrosamiento epidérmico en la psoriasis y el daño sinovial en la artritis.

 

DalfombraIinteracción

---

1. Apustate no es un inhibidor de los transportadores de aniones orgánicos (OAT) 1, OAT3, OCT2, ni de los péptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP) 1B1 y OATP1B3, ni de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).

 

2. In vitro, aunque apustat es un sustrato de la glicoproteína P (P-gp), su biodisponibilidad in vivo supera el 70% y no se han observado interacciones significativas con ketoconazol (como se estudió en la investigación de DDI que involucra inhibidores de CYP3A y P-gp). Por tanto, no inhibe las concentraciones sistémicas de P-gp.

 

3. No se han observado interacciones farmacocinéticas significativas cuando Apust (30 mg, una vez al día, por vía oral) se coadministra con anticonceptivos orales, ketoconazol o metotrexato.

 

4. La administración concomitante del inductor de CYP450 rifampicina (600 mg, una vez al día, por vía oral, durante 15 días) con Aprest (30 mg, una vez al día, por vía oral) produjo una reducción del 72 % en el AUC de Aprest y una disminución del 43 % en su Cmax.

 

Contáctenos

---

¿Necesita Apremilast para su programa de desarrollo de inhibidores de PDE4, elaboración de perfiles de impurezas o presentación ante ANDA? Cosperpharm proporciona suministro confiable, documentación completa y soporte técnico experto.—comuníquese para saber cómo podemos ayudar.