Delgocitinib

Delgocitinib es el primer inhibidor de JAK de su clase y un estándar de referencia certificado desarrollado para el tratamiento tópico y sistémico de afecciones inflamatorias de la piel y enfermedades autoinmunes. Como ingrediente farmacéutico activo desarrollado con los nombres en clave JTE-052 y LEO-124249, Delgocitinib ha demostrado eficacia para bloquear múltiples vías de señalización de citoquinas e inhibir el prurito. En contextos de control de calidad farmacéutica, Delgocitinib sirve como estándar de referencia principal para perfiles de impurezas, desarrollo de métodos analíticos y presentaciones regulatorias. Delgocitinib está reconocido a través de múltiples designaciones regulatorias, incluidas INN, USAN, JAN y WHO-DD, lo que lo hace indispensable para las presentaciones de ANDA y las pruebas de control de calidad. El fármaco Delgocitinib exhibe una excelente estabilidad cuando se almacena en las condiciones recomendadas, con soluciones estables hasta por 1 mes en–20°C. Además, Delgocitinib funciona como un inhibidor específico de JAK1/2/3/Tyk2 que inhibe de forma dependiente de la concentración la proliferación de células T inducida por IL-2 (IC₅₀= 8,9 nM), lo que demuestra el potencial terapéutico excepcional de este andamio molecular bien caracterizado.

Parámetros del producto

Eefectos

Delgocitinib inhibe JAK1, JAK2, JAK3 y la tirosina quinasa 2. En estudios preclínicos, la aplicación tópica de delgocitinib ha demostrado efectos antiinflamatorios en la piel, mejoró la disfunción de la barrera cutánea y suprimió el prurito inducido por IL-31.

CclínicoTest

En ensayos clínicos, digalitinib ha demostrado su capacidad para mejorar los síntomas cutáneos y la calidad de vida en pacientes con dermatitis atópica.

Ruta Sintética

La bromolactona 128 reacciona con bencilamina mediante una reacción SN₂ para formar α-aminolactona 129; la acilación posterior de la amina 129 con el cloruro de acilo ópticamente puro 131 (preparado mediante tratamiento con el ácido comercial 130 y cloruro de tionilo) produce la lactona 132. La lactona 132 se trata con LHMDS para generar un anión enolato. Este anión enolato sufre una reacción de sustitución SN₂ para eliminar el átomo de cloro, formando lactona espirocíclica 133, estableciendo así dos estereocentros con una relación diastereomérica (dr) de 98:2 y una pureza enantiomérica del 96%. El carbono γ de la lactona espirocíclica 133 es atacado por anhídrido de fosfato de potasio, abriendo el anillo de lactona y generando un ácido carboxílico, que luego reacciona con yodometano para formar un éster etílico. Finalmente, el tratamiento con dietilentriamina libera el grupo anhídrido, dando una amina libre; esta amina libre se cicla a través del correspondiente éster etílico intermedio para formar la amida espirocíclica 134. El grupo carbonilo en la amida espirocíclica 134 se reduce usando hidruro de litio y aluminio y cloruro de aluminio en tetrahidrofurano (THF) para obtener la diamina 135, que se cristaliza como una sal dibásica con un rendimiento del 86%. La diamina 135 sufre una reacción SNAr con cloropirimidinopirrol. El grupo protector bencilo se elimina posteriormente mediante hidrogenación catalítica, produciendo la amina 137 después de estos dos pasos, con un rendimiento total del 92%. Luego se somete Amin 137 a una reacción de amidación con cianoacetopirazol. El producto obtenido de la reacción entre la amina 137 y el cianoacetopirazol se recristaliza en n-butanol, con la adición de 3% en peso de BHT (butilhidroxitolueno) como antioxidante, para producir el producto final digotina con un rendimiento del 86%, con una pureza enantiomérica (ee) y una pureza diastereomérica (de) superiores al 99%.。

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