Ibrutinib

Ibrutinib es el primero‑en‑enhibidor irreversible de BTK de clase que ha transformado el panorama del tratamiento para B‑neoplasias celulares. Como fármaco covalente dirigido, Ibrutinib forma un enlace covalente con Cys481 en el ATP.‑bolsillo de unión de BTK, lo que lleva a una inhibición enzimática potente y sostenida. Ibrutinib demuestra una CI₅₀de 0,5 nM para BTK y es selectivo para BTK frente a un panel de detección de enzimas quinasas. Ibrutinib inhibe la autofosforilación de BTK y la fosforilación de PLCγ, y fosforilación de ERK, previniendo así B‑activación celular y B‑celúla‑señalización mediada. Ibrutinib está aprobado para el linfoma de células del manto, la leucemia linfocítica crónica, Waldenström‘s macroglobulinemia e injerto crónico‑versus‑enfermedad del huésped, lo que representa uno de los ejemplos más exitosos de descubrimiento de fármacos covalentes dirigidos.

 

Parámetros del producto

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Parámetro	Especificación
Nombre del producto	Ibrutinib
Número CAS	936563-96-1
Número MDL	MFCD20261150
Fórmula molecular	C₂₅H₂₄N₆O₂
Peso molecular	440,5 g/mol
Apariencia	blancosólido
Punto de fusión	153 – 158°C
Punto de ebullición	715,0 ± 60,0 °C (previsto)
Densidad	1.34
Condición de almacenamiento	-20℃

 

Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK)

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Ibrutinib es un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) indicado para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC) y el linfoma de células del manto (MCL). Tanto el MCL como el CLL son linfomas no Hodgkin de células B caracterizados por su naturaleza refractaria y altas tasas de recurrencia. Los regímenes quimioterapéuticos convencionales carecen de especificidad y a menudo inducen reacciones adversas de grado 3 o 4. Ibrutinib se une selectivamente a BTK, que es esencial para la formación, diferenciación, señalización y supervivencia de los linfocitos B, inhibiendo irreversiblemente la actividad de BTK y suprimiendo eficazmente la proliferación y viabilidad de las células tumorales. Presenta una rápida absorción oral, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas en 1–2 horas, con efectos adversos clasificados como grado 1 o 2, posicionándolo como una novedosa opción terapéutica para CLL y MCL. El 13 de noviembre de 2013, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) otorgó la aprobación acelerada bajo el programa Chemicalbook a Imbruvica (nombre comercial: Ibrutinib) desarrollado por Pharmacyclics y Johnson & Johnson para el tratamiento de una rara neoplasia maligna hematológica agresiva.—Linfoma de células del manto (MCL). Ibrutinib representa el primer inhibidor oral de BTK de su clase y la FDA le otorgó la designación de terapia innovadora en febrero de 2013, seguido de la aprobación como tratamiento para el MCL el 13 de noviembre de 2013 y para la CLL el 12 de febrero de 2014. Este fármaco se une selectivamente de forma covalente al residuo de cisteína (Cys-481) en el sitio activo de la proteína objetivo Btk, inhibiendo irreversiblemente la actividad de BTK y, por lo tanto, previniendo eficazmente la migración del tumor desde las células B a los tejidos linfoides adaptados al microambiente de crecimiento del tumor.

 

Leucemia linfocítica crónica (LLC) y linfoma de células del manto (MCL)

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La leucemia linfocítica crónica (LLC) es una neoplasia maligna hematológica crónica caracterizada por la incapacidad de los linfocitos morfológicamente maduros de sufrir una apoptosis normal, lo que conduce a una proliferación clonal dentro de los tejidos linfoides. La CLL exhibe un cierto grado de herencia familiar y representa uno de los subtipos más comunes de linfoma no Hodgkin de células B (NHCL). El linfoma de células del manto (MCL) es un LNH de células B poco común que representa aproximadamente el 5%–Representa el 10% de todos los casos de LNH y comparte tanto la naturaleza refractaria como el comportamiento agresivo típico de los linfomas malignos. El diagnóstico del MCL es difícil, ya que alrededor del 85 % de los pacientes se diagnostican en estadios avanzados (estadio III–IV); también es propenso a la recurrencia y tiene la tasa de supervivencia a largo plazo más baja entre los subtipos de linfoma. Las manifestaciones clínicas suelen incluir fiebre alta, fatiga, esplenomegalia, linfadenopatía, afectación gastrointestinal e infiltración neurológica.

 

El régimen de tratamiento actual de primera línea para la LLC es el régimen FCR, que combina fludarabina (F), ciclofosfamida (C) y rituximab (R). Este régimen demuestra cierta eficacia, pero la tasa de supervivencia libre de progresión es sólo del 38% y ocasionalmente se observan reacciones adversas de grado 3 o 4. Para el MCL, comúnmente se emplean antraciclinas o fármacos que contienen dosis altas de citarabina; sin embargo, estos agentes generalmente son insensibles a los regímenes de quimioterapia convencionales. A pesar del uso de numerosas opciones terapéuticas, la supervivencia global de los pacientes no se ha prolongado significativamente [5]. Aunque se han adoptado regímenes de quimioterapia combinada que combinan fármacos con anticuerpos monoclonales para el tratamiento del MCL, presentan una toxicidad significativa, con una incidencia de infección de aproximadamente el 14% y un grado 3.–4 tasa de reacciones adversas de hasta el 87%. Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar estrategias de tratamiento más viables y agentes terapéuticos seguros y altamente eficaces.

 

Metabolismo y eliminación

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Ibrutinib se metaboliza principalmente por las enzimas del citocromo P450 (CYP3A y, en menor medida, CYP2D6), produciendo varios metabolitos. Entre ellos, el metabolito activo PCI-45227 es un compuesto de dihidrodiol con actividad inhibidora contra BTK. En comparación con el ibutinib, este metabolito presenta una inhibición de BTK más fuerte, aproximadamente 15 veces mayor que la del ibutinib. En condiciones de estado estacionario, la tasa metabólica promedio de PCI-45227 oscila entre 1 y 2 Chermat8. El aclaramiento aparente (CL/F) de ibutinib es de aproximadamente 1000 L/h, con una vida media (t1/2) de 4–6 horas. Ibutinib está predominantemente presente en el cuerpo como metabolitos y se excreta a través de las heces. En estudios que involucraron la administración oral de ibutinib radiomarcado marcado con¹⁴C para sujetos sanos, casi el 90% de la radiactividad se eliminó en 168 horas; la mayoría (aproximadamente el 80%) se excretó a través de las heces, aproximadamente el 10% a través de la orina y aproximadamente el 1% sin cambios a través de las heces.

 

La eliminación de ibrutinib no varía con la edad (37–84 años) o género; sin embargo, la exposición sistémica es seis veces mayor en pacientes con insuficiencia hepática moderada en comparación con sujetos sanos.

 

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