Fenebrutinib

Fenebrutinib es el próximo‑generación, no‑Se está desarrollando un inhibidor covalente de BTK para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, en particular la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistémico. A diferencia de los inhibidores covalentes de BTK que se unen irreversiblemente a Cys481, Fenebrutinib se une a compuestos no‑covalentemente a BTK, ofreciendo el potencial de mejorar los perfiles de seguridad y la actividad contra mutaciones de BTK que confieren resistencia a los inhibidores covalentes. Fenebrutinib inhibe los anti‑anticuerpo IgM‑Fosforilación de BTK inducida en células B con un IC₅₀de 3,1 nM e inhibe anti‑IgM‑ o CD40L‑proliferación de células B inducida con IC₅₀valores de 1,2 y 1,4 nM, respectivamente. Fenebrutinib demuestra una selectividad excepcional para BTK en un panel de 287 quinasas adicionales a 1 µM, lo que subraya el potencial terapéutico de este no‑Inhibidor covalente de BTK en enfermedades autoinmunes e inflamatorias.

Parámetros del producto

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Parámetro	Especificación
Nombre del producto	Fenebrutinib
Número CAS	1434048-34-6
Fórmula molecular	C₃₇H₄₄N₈O₄
Peso molecular	664,8 g/mol
Apariencia	blancopolvo sólido
Punto de fusión	936,3 ± 65,0 °C (previsto)
pka	13.15±0.10
Condición de almacenamiento	−20°C

Bioactividad

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Fenebrutinib (GDC-0853) es un inhibidor selectivo no covalente de BTK con un valor Ki de 0,91 nM para BRK. Su valor IC50 frente a BTK es más de 100 veces mayor que el de las otras tres quinasas fuera del objetivo (Bmx: 153 veces; Fgr: 168 veces; Src: 131 veces).

 

In VitróSestudiar

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El análisis bioquímico de una biblioteca de quinasas humanas de amplio espectro utilizando GDC-0853 1 μM reveló que entre 286 quinasas fuera del objetivo, GDC-0853 exhibió efectos inhibidores solo contra tres enzimas específicas, con una selectividad y potencia significativamente mayores hacia BTK en comparación con las otras tres quinasas (Bmx, Fgr, Src). GDC-0853 inhibe tanto la señalización BCR de células B como la señalización FcγR de monocitos. La duración media de la unión de GDC-0853 a BTK fue de 18,3 ± 2,8 horas. GDC-0853 también suprime la autofosforilación tanto de BTK de tipo salvaje como del mutante C481S en las células. In vitro, el tratamiento de células de leucemia linfocítica crónica con GDC-0853 seguido de estimulación de la señal BCR redujo los niveles de fosforilación de BTK y atenuó la activación de objetivos posteriores como PLCγ2, AKT y ERK. GDC-0853 inhibe la transcripción dependiente de NF-κB, disminuye su activación y previene la migración celular. Intracelularmente, GDC-0853 no mostró ningún efecto inhibidor sobre EGFR o ITK y no afectó la activación del receptor de células T.

 

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En ratas, las características farmacocinéticas de GDC-0853 se evaluaron después de la administración intraperitoneal a 0,2 mg/kg o la administración oral a 1 mg/kg: GDC-0853 exhibió una tasa de aclaramiento moderadamente alta (CL = 27,4 ml/min/kg), buena biodisponibilidad (F = 65%), un volumen de distribución (Vd) de 5,42 L/kg y una vida media (t1/2) de 2,2 horas. GDC-0853 también demostró perfiles farmacocinéticos favorables en perros, con una vida media de 3,8 horas, CLp = 10,9 ml/min/kg, Vd = 2,96 L/kg y una alta biodisponibilidad oral, lo que permitió que los estudios toxicológicos en perros alcanzaran niveles de exposición comparables a los de las ratas. GDC-0853 fue bien tolerado tanto en ratas como en perros. El fármaco demostró eficacia en el tratamiento de la artritis reumatoide y otras enfermedades autoinmunes mediadas por células B o células de la médula ósea en modelos animales. En estudios de aumento de dosis única (0,5 mg a 600 mg) y estudios de aumento de dosis múltiples (250 mg dos veces al día [BID] –500 mg una vez al día [QD]) durante 14 días, GDC-0853 fue bien tolerado sin efectos adversos graves ni toxicidad limitante de la dosis. Mostró una excelente absorción y demostró características farmacocinéticas lineales y proporcionales a la dosis. En ratas Sprague-Dawley, la administración de GDC-0853 u otros inhibidores de BTK estructuralmente diversos (durante 7 días o más) induce lesiones pancreáticas caracterizadas por hemorragias centrales multifocales en los islotes, inflamación, fibrosis y presencia de macrófagos pigmentados, junto con atrofia, degeneración y respuestas inflamatorias en células acinares exocrinas lobulares adyacentes. Estas reacciones no se han observado en ratones ni en perros (incluso cuando se administran concentraciones más altas) y son específicas de la especie de ratas SD.

 

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