olaparib

olaparib es el primer API inhibidor de PARP1/2 de su clase que ha establecido la inhibición de PARP como una estrategia terapéutica clínicamente validada en oncología. Como molécula pequeña biodisponible por vía oral, olaparib demuestra una potente inhibición enzimática con IC₅₀valores de 5 nM para PARP1 y 1 nM para PARP2. La estructura distintiva de ftalazinona de Olaparib permite una interacción precisa con el sitio activo de PARP, mientras que el anillo de piperazina y el sustituyente ciclopropanocarbonilo contribuyen a sus propiedades farmacocinéticas favorables. En la fabricación farmacéutica, olaparib requiere un estricto control de calidad para garantizar la coherencia entre lotes, dada su función como terapia que salva vidas para pacientes con cánceres con mutaciones en BRCA. La ruta sintética de Olaparib normalmente implica la construcción de la estructura de ftalazinona mediante reacciones de ciclación, seguida de la funcionalización del anillo de piperazina. Para los fabricantes de genéricos y las instituciones de investigación, Olaparib representa tanto un API terapéutico de alto valor como un compuesto de importante interés sintético, con esfuerzos continuos para desarrollar procesos de fabricación más eficientes y escalables.

 

Parámetros del producto

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Parámetro	Especificación
Nombre del producto	olaparib
Número CAS	763113-22-0
Fórmula molecular	C₂₄H₂₃FN₄O₃
Peso molecular	434,46 g/mol
Apariencia	Blanquecinosólido
Densidad	1.43
pka	12.07±0.40
Condición de almacenamiento	−20°C

 

PharmacológicoA acción

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Oraparib es un nuevo inhibidor oral de la poliadenosina ribofosfato polimerasa (PARP). PARP abarca los tres miembros más críticos de la familia de proteínas: PARP1, PARP2 y PARP3. Las enzimas PARP participan en el mantenimiento de la homeostasis dinámica en las células normales, incluida la transcripción del ADN, la regulación del ciclo celular y la reparación del ADN. Los estudios in vitro demuestran que oraparib, ya sea como monoterapia o después de una quimioterapia basada en platino, inhibe el crecimiento de líneas celulares tumorales seleccionadas y reduce la progresión tumoral en modelos de xenoinjertos de cáncer humano. El tratamiento con oraparib mejora la citotoxicidad y la actividad antitumoral en modelos de líneas celulares de cáncer de ovario de ratones con deficiencia de BRCA. Las investigaciones in vitro sugieren además que los efectos citotóxicos de oraparib pueden atribuirse a la inhibición de la actividad de la enzima PARP y al aumento de la formación de complejos PARP-ADN, lo que conduce a la alteración de la homeostasis celular y la posterior muerte celular.

 

Pharmacocinética

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Absorción

Oraparib se absorbe rápidamente después de la administración oral en formulación de cápsulas, y las concentraciones plasmáticas máximas generalmente se alcanzan entre 1 y 3 horas después de la dosis. No se produce una acumulación significativa con dosis múltiples (proporción de acumulación de 1,4–1,5 en comparación con la administración dos veces al día), y la exposición al estado estacionario se alcanza en 3 a 4 días. Datos limitados sugieren que en el rango de dosis de 100 a 400 mg, el aumento en la exposición sistémica (AUC) de oraparib no es proporcional; sin embargo, la variabilidad entre los datos farmacocinéticos de los ensayos sigue siendo notable.

Cuando se administró concomitantemente con una comida rica en grasas, mostró un retraso en la tasa de absorción (Tmax retrasada en 2 horas), pero no alteró significativamente el grado de absorción de olaparib (el AUC medio aumentó aproximadamente un 20%).

 

Distribución

Después de una dosis única de 400 mg de olaparib, la media (±desviación estándar) el volumen aparente de distribución de olaparib en estado estacionario fue 167± 196 L. Después de la administración a una dosis de 400 mg dos veces al día, la unión a proteínas in vitro de olaparib alcanzó aproximadamente el 82%.

 

Metabolismo

In vitro, se ha identificado CYP3A4 como la principal enzima responsable del metabolismo de olaparib. Después de la administración oral de olaparib marcado con 14C a pacientes femeninas, olaparib sin cambios representó la mayor parte (70%) de la radioactividad circulante en plasma. El fármaco se metaboliza ampliamente en la orina y las heces, y la radioactividad inalterada del fármaco constituye el 15% y el 6%, respectivamente. La mayor parte del metabolismo se produce mediante reacciones oxidativas, lo que da como resultado la formación de metabolitos que posteriormente sufren glucuronidación o sulfatación.

 

Excreción

Después de una dosis única de 400 mg de olaparib, un promedio (media± desviación estándar) vida media plasmática terminal de 11,9± 4,8 horas y un aclaramiento plasmático aparente de 8,6± Se observaron 7,1 L/h.

Después de una dosis única de olaparib marcado con 14C, el 86 % de la radiactividad administrada se recuperó durante el período de recolección de 7 días, y el 44 % se excretó en la orina y el 42 % en las heces. La mayor parte del material se excretó en forma de metabolitos.

Según datos preliminares de estudios diseñados específicamente para la insuficiencia renal, cuando se administró olaparib a pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr = 50–80 ml/min; N = 14) en comparación con aquellos con función renal normal (CLcr> 80 ml/min; N = 8), el AUC y la Cmax medias de olaparib aumentaron 1,5 veces y 1,2 veces, respectivamente. No hubo datos disponibles para pacientes con CLcr <50 ml/min o aquellos sometidos a diálisis.

 

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