La fexofenadina es un ingrediente farmacéutico activo (API) fundamental en el mercado de los antihistamínicos, ampliamente recetado para el alivio sintomático de la rinitis alérgica estacional y la urticaria idiopática crónica. Como metabolito activo de la terfenadina, la fexofenadina ofrece los beneficios terapéuticos de la H.₁ antagonismo del receptor sin los problemas de cardiotoxicidad asociados con su compuesto original, lo que lo convierte en una alternativa más segura para el tratamiento de alergias a largo plazo. La fexofenadina está disponible comercialmente en múltiples formas de dosificación, incluidas tabletas, suspensiones orales y tabletas de desintegración oral, lo que brinda opciones de administración flexibles para pacientes de todas las edades. La fexofenadina también está reconocida como un medicamento esencial por la Organización Mundial de la Salud, lo que subraya su importancia para la salud pública mundial. La naturaleza zwitteriónica de la fexofenadina, conferida por su ácido carboxílico y sus grupos amina terciaria, garantiza una alta solubilidad acuosa y una biodisponibilidad oral favorable manteniendo al mismo tiempo la selectividad periférica. La fexofenadina sigue siendo objeto de una extensa investigación farmacéutica, con investigaciones en curso sobre nuevas formulaciones, combinaciones de dosis fijas y aplicaciones pediátricas que amplían su utilidad terapéutica.
Parámetros del producto
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Parámetro |
Especificación |
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Nombre del producto |
fexofenadina |
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Número CAS |
83799-24-0 |
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Fórmula molecular |
C₃₂H₃₉NO₄ |
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Peso molecular |
501,66 g/mol |
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Apariencia |
Blanco a blanquecinosólido |
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Punto de fusión |
218–220 °C (iluminado) |
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Punto de ebullición |
697,3 °C a 760 mmHg |
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Densidad |
1,171 g/cm³ |
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Condición de almacenamiento |
Sellado en seco, almacenar en congelador, a menos de -20 °C. |
Solicitud
2. Medicamentos respiratorios y antialérgicos, indicados para el tratamiento de la rinitis alérgica estacional, urticaria paroxística crónica, etc.
Ruta Sintética
Se disolvió el compuesto (II) (21,3 g, 93,0 mmol) en 100 ml de tetrahidrofurano seco. Con agitación, se añadió a una solución de hidruro de sodio (8,37 g, suspensión al 80 %, 0,279 mol) en 350 ml de tetrahidrofurano seco. Luego se añadió gota a gota metildiazida (13,9 ml, 0,223 mol) y la mezcla se agitó durante 15 h bajo protección suave de nitrógeno a temperatura ambiente. Se añadieron 10 g de Florisil, seguido de filtración. El filtrado se concentró a presión reducida; el sólido amarillo resultante se extrajo con pentano (3 x 250 ml). El extracto también se concentró a presión reducida y el residuo se eluyó usando cromatografía en gel de sílice con una mezcla de hexano-acetato de etilo (10:1 a 8:1), produciendo 16,9 g del compuesto (III) con un rendimiento del 71 %.
Se disolvieron el compuesto (III) (933 mg, 3,63 µmol) y 3-butin-1-ol (550 µl, 7,27 mmol) en 15 ml de trietilamina. Con agitación, se añadieron secuencialmente cloruro de tetra(trifenilfosfina)paladio(IV) (166 mg, 0,144 mmol) y bromuro de cobre (62 mg, 0,43 mmol), seguido de reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 3,5 horas. La mezcla se enfrió, se concentró a presión reducida y el residuo se extrajo con 100 ml de éter etílico. El extracto se lavó dos veces con una solución saturada de cloruro de amonio (2 x 125 ml), se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. La solución restante se sometió a cromatografía en gel de sílice, eluida con una mezcla de hexano y acetato de etilo (proporción del libro químico: 2:1), produciendo 866 mg del compuesto (IV) con un rendimiento del 97 %.
El compuesto (IV) (520 mg, 2,1 mmol) se disolvió en 6,5 ml de diclorometano seco y 1,48 ml de piridina; Se añadió cloruro de metanosulfonilo (326 ml, 4,22 mmol) y la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 20 horas. Se agregaron 100 ml adicionales de diclorometano, seguido de lavado con ácido sulfúrico al 1%, solución saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada, respectivamente. Después los lavados se extrajeron con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida para producir 684 mg del compuesto (V) con un rendimiento del 100 %.
Se disolvieron el compuesto (V) (625 mg, 1,93 mmol), el compuesto (VI) (644 mg, 2,12 mmol) y 800 mg de carbonato potásico en 10 ml de acetonitrilo seco y se sometieron a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 12 horas. La mezcla se enfrió, se filtró y los sólidos se lavaron repetidamente con diclorometano. El filtrado se concentró a presión reducida; El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice y se eluyó con hexano.–mezcla de acetato de etilo (2:1), produciendo 750 mg de Compuesto (VII) sólido blanco amorfo con un rendimiento del 75%.
El compuesto (VII) (583 mg, 1,18 mmol) se disolvió en 2 ml de metanol, al que se añadió una solución de ácido sulfúrico que contenía óxido mercúrico (una mezcla de 10 ml de solución con 75 mg de óxido mercúrico y 12 ml de ácido sulfúrico al 4 % p/v), y la mezcla se calentó a 55 °C durante 3 horas. Posteriormente, se agregaron 50 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extracción con diclorometano (4 x 50 ml) según Chemicalbook. El extracto se lavó con solución salina saturada, se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyó primero con una mezcla de acetato de etilo-hexano (1:2–3:1) y luego con diclorometano-metanol (15:1), produciendo 456 mg del compuesto (VI) con un rendimiento del 75 %.
Se disolvió el compuesto (VIII) (350 mg, 0,681 mmol) en 5 ml de metanol. Se añadió lentamente borohidruro de sodio (38 mg, 1,0 mmol) con agitación y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 20 horas. Luego, se agregaron 10 ml de una solución de ácido sulfúrico al 3% para disolver el exceso de borohidruro de sodio. Posteriormente, se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 75 ml). El extracto se lavó con solución salina saturada, se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyó con una mezcla de hexano-acetonitrilo (1:5), produciendo 342 mg de compuesto sólido blanco (IX) con un rendimiento del 95 %.
Se disolvió el compuesto (IX) (256 mg, 0,496 mmol) en 3,0 ml de etanol. Con agitación, se añadieron lentamente 3,0 ml de una solución acuosa de hidróxido potásico de 1 mol/l, seguido de calentamiento a 80 °C y agitación continua durante 16 horas. Después de enfriar, se añadió cuidadosamente 1 mol/l de ácido clorhídrico para ajustar el pH a 7,0. La dispersión sólida se homogeneizó mediante ultrasonicación y se dejó durante la noche. El sólido se filtró y se recristalizó en metanol, produciendo 189 mg de fenofedina cristalina blanca con un rendimiento del 76% y un punto de fusión de 142-143 °C.
Preguntas frecuentes
R: La fexofenadina es un antihistamínico de segunda generación indicado para el alivio sintomático de la rinitis alérgica estacional (fiebre del heno) y la urticaria idiopática crónica (urticaria). Está disponible en formulaciones de tabletas, tabletas de desintegración oral y suspensión oral.
P2: ¿En qué se diferencia la fexofenadina de los antihistamínicos de primera generación?
R: A diferencia de los antihistamínicos de primera generación (p. ej., difenhidramina, clorfeniramina), la fexofenadina es selectiva periféricamente y no cruza fácilmente la barrera hematoencefálica debido a su estructura zwitteriónica. Esto produce efectos sedantes mínimos y deterioro cognitivo, lo que hace que la fexofenadina sea adecuada para uso diurno.
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