Malato de sunitinib

El malato de sunitinib es un potente fármaco multi‑inhibidor de tirosina quinasa dirigido que bloquea la angiogénesis y la proliferación de células tumorales mediante la inhibición de múltiples vías RTK. como la l‑Sal malato de sunitinib, el malato de sunitinib ofrece una mayor biodisponibilidad oral y potencia en comparación con otros inhibidores de RTK. El compuesto se dirige a VEGFR2 (Flk‑1) con un circuito integrado₅₀de 80 nM y PDGFRβ con un circuito integrado₅₀de 2 nM en celda‑ensayos libres, y también inhibe c‑Actividad del kit. El malato de sunitinib es aprobado por la FDA‑aprobado para carcinoma de células renales e imatinib‑GIST resistente, y también ha demostrado eficacia en otros tumores sólidos. como un alto‑estándar de referencia de pureza, el malato de sunitinib es indispensable para el desarrollo de métodos analíticos, perfiles de impurezas, pruebas de control de calidad y presentaciones ANDA para fabricantes de sunitinib genéricos. Además, el malato de sunitinib sirve como un compuesto herramienta fundamental para estudiar la angiogénesis, la señalización del receptor tirosina quinasa y desarrollar siguientes‑terapias dirigidas contra el cáncer de nueva generación.

 

Parámetros del producto

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Parámetro	Especificación
Nombre del producto	Malato de sunitinib
Número CAS	341031-54-7
Fórmula molecular	C₂₂H₂₇FN₄O₂·C₄H₆O₅
Peso molecular	532.57g/mol
Apariencia	polvo de naranja
Punto de fusión	189 191ºC
Solubilidad	DMSO: >10 mg/ml
Condición de almacenamiento	temperatura ambiente

Bioactividad

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El malato de sunitinib (SU11248) es un inhibidor de RTK de múltiples objetivos que se dirige a VEGFR2 (Flk-1) y PDGFRβ, con valores de IC50 de 80 nM y 2 nM, respectivamente, en ensayos sin células; también inhibe la actividad de c-Kit. El malato de sunitinib suprime eficazmente la autofosforilación de Ire1α y promueve la apoptosis tanto mediada por receptores de muerte como dependiente de mitocondrias.

 

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De acuerdo con la inhibición extensa y selectiva de la fosforilación y señalización de VEGFR2 o PDGFR in vivo, sunitinib administrado en dosis de 20 a 80 mg/kg al día demostró una actividad anticancerígena amplia y potente en múltiples modelos tumorales, incluidos HT-29, A431, Colo205, H-460, SF763T, C6, A375 y MDA-MB-435, con eficacia dependiente de la dosis. El tratamiento con sunitinib a 80 mg/kg al día durante 21 días logró una regresión tumoral completa en seis de ocho ratones, sin que se observara recurrencia del tumor durante 110 días después del tratamiento. Una segunda ronda de terapia con sunitinib siguió siendo muy eficaz contra los tumores que no habían retrocedido por completo durante el tratamiento inicial. En los modelos de glioma SF763T, sunitinib redujo significativamente la densidad de microvasos tumorales (MVD) en aproximadamente un 40 %. SU11248 inhibió completamente el crecimiento de tumores PC-3M que expresan luciferasa sin reducir el tamaño del tumor. Sunitinib a 20 mg/kg al día suprimió notablemente el crecimiento de tumores subcutáneos MV4;11 (FLT3-ITD) y prolongó la supervivencia en modelos de trasplante de médula ósea FLT3-ITD.

 

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sunitinibmalato También es un inhibidor eficaz de c-Kit con una IC50 de 211 nM. Sirve como un potente inhibidor competitivo de ATP de VEGFR2 (Flk1) y PDGFRβ, con valores de Ki de 9 nM y 8 nM, respectivamente. Su selectividad para VEGFR2 y PDGFRβ es diez veces mayor que la de FGFR-1, EGFR, Cdk2, Met, IGFR-1, Abl y src. Cuando se aplica a células NIH-3T3 que expresan VEGFR2 o PDGFRβ en condiciones de inanición sérica, sunitinib inhibe la fosforilación de VEGFR2 dependiente de VEGF y la fosforilación de PDGFRβ dependiente de PDGF, con valores de CI50 de 10 nM para ambas. Sunitinib suprime la proliferación de HUVEC inducida por VEGF en condiciones de inanición sérica a una CI50 de 40 nM e inhibe la sobreexpresión inducida por PDGF de PDGFRβ o PDGFRα en células NIH-3T3 a valores de CI50 de 39 nM y 69 nM, respectivamente. También inhibe la fosforilación de FLT3, FLT3-ITD y FLT3-Asp835 de tipo salvaje a valores de IC50 de 250 nM, 50 nM y 30 nM, respectivamente. Además, sunitinib suprime la proliferación de células MV4, 11 y OC1-AML5 con valores de CI50 de 8 nM y 4 nM, respectivamente, al tiempo que induce apoptosis de forma dependiente de la dosis.

 

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