Ceritinib

Ceritinib es un inhibidor de la tirosina quinasa ALK biodisponible por vía oral de segunda generación desarrollado para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) metastásico ALK positivo. Como inhibidor altamente potente y selectivo de ALK (IC₅₀= 0,2 nM), ceritinib ejerce su efecto terapéutico al inhibir la autofosforilación de ALK, la fosforilación mediada por ALK de la proteína de señalización STAT3 y la proliferación de células cancerosas dependientes de ALK. Ceritinib también muestra una potente inhibición del receptor de insulina (IR), del receptor 1 del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF1R), de la serina/treonina-proteína quinasa STK22D y de FLT3 (IC₅₀Los valores son 7, 8, 23 y 60 nM, respectivamente). Ceritinib se suministra como un polvo sólido de color blanco a blanquecino con un punto de fusión de 172–177 °C. En contextos de control de calidad, Ceritinib sirve como estándar de referencia principal para el desarrollo de métodos analíticos, la validación de métodos y la elaboración de perfiles de impurezas de productos farmacéuticos que contienen ceritinib. Las sustancias relacionadas del compuesto se reconocen como atributos de calidad críticos que requieren un control estricto durante la fabricación comercial. Ceritinib representa un avance terapéutico significativo en el NSCLC ALK positivo, ya que ofrece una opción de tratamiento para pacientes que han desarrollado resistencia a los inhibidores de ALK de primera generación, con una tasa de respuesta sorprendentemente alta del 56 % hacia los tumores resistentes a crizotinib. La complejidad estructural y la importancia terapéutica de Ceritinib lo convierten en un API y material de referencia esencial para los fabricantes farmacéuticos y los laboratorios analíticos de todo el mundo.

 

Parámetros del producto

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Parámetro	Especificación
Nombre del producto	Ceritinib
Número CAS	1032900-25-6
Fórmula molecular	C₂₈H₃₆ClN₅O₃S
Peso molecular	558.14g/mol
Apariencia	Polvo sólido de color blanco a blanquecino
Punto de fusión	173–175 °C
Punto de ebullición	720,7 ± 70,0 °C (previsto)
Densidad	1,251 ± 0,06 g/cm³ (previsto)

 

MmecanismoOf A acción

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Ceritinib es un inhibidor de la tirosina quinasa del linfoma anaplásico (ALK) que bloquea la actividad proteica para inhibir la progresión de las células cancerosas, dirigiéndose específicamente a las células que expresan las proteínas de fusión EML4-ALK o NPM-ALK. Está indicado para pacientes con CPNM metastásico ALK positivo que han recibido previamente tratamiento con crizotinib, lo que les permite superar la resistencia a crizotinib. En comparación con crizotinib, ceritinib no inhibe la actividad de la quinasa MET, sino que suprime el receptor IGF-1 (factor de crecimiento similar a la insulina 1).

 

SsintéticoRuta

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Ceritinib está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) metastásico con linfoma anaplásico quinasa positivo (ALK+) que han experimentado progresión de la enfermedad después del tratamiento con crizotinib o que son intolerantes a crizotinib. Ceritinib se sintetiza mediante un enfoque convergente: primero se preparan dos fragmentos con pesos moleculares similares y luego se unen. El primer fragmento deriva del compuesto 1; después de la nitración, sufre una reacción SNAr con isopropanol para producir los compuestos 2 y 3, que posteriormente se acoplan mediante acoplamiento de Suzuki, seguido de hidrogenación-reducción del grupo nitro bajo catálisis de PtO₂ para formar el compuesto salino 4. El segundo fragmento se deriva del compuesto 5; sufre una reacción SNAr con isotiopreno, seguida de la oxidación del tioéter a un砜, y posterior reducción del grupo nitro para producir los compuestos 6 y 7, que reaccionan mediante un SNAr para formar el compuesto 8. Cabe señalar que el compuesto 7 contiene tres átomos de cloro; En reacciones SNAr, la reactividad del cloro de 4 posiciones es significativamente mayor que la del cloro de 2 posiciones y mucho mayor que la del cloro de 5 posiciones, dependiendo de la presencia de grupos aceptores de electrones en las posiciones orto o para. El compuesto 8 representa el segundo fragmento, que reacciona con el compuesto 4 mediante un SNAr seguido de neutralización alcalina para producir ceritinib. El diseño de la reacción SNAr entre los compuestos 8 y 4 es muy sofisticado: las aminas grasas secundarias generalmente exhiben una mayor nucleofilicidad que las anilinas; en el compuesto 4, la amina secundaria forma una sal de cloruro, lo que reduce significativamente su reactividad, asegurando así una reacción basada en anilina en lugar de una reacción que involucra una amina grasa secundaria.

 

Uhacia adelanteEefecto

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La tolerabilidad del ceritinib oral en pacientes con NSCLC avanzado es predecible y manejable. Se produjeron eventos adversos relacionados con el tratamiento en entre el 97% y el 100% de los sujetos tratados con ceritinib. En los ensayos ASCEND-1, ASCEND-2 y ASCEND-4, los eventos adversos más comunes (tasa de aparición>40%) entre los sujetos tratados con ceritinib fueron diarrea (80%–87%), náuseas (69%–83%) y vómitos (61%–66%). Los eventos adversos de grado 3-4 notificados con mayor frecuencia (tasa de aparición ≥5%) incluyeron transaminasas elevadas [alanina aminotransferasa (ALT): 17%-31%; aspartato aminotransferasa (AST): 5%-17%) y diarrea (5%-6%). Los eventos adversos relacionados con ceritinib fueron típicamente de grado 1 a 2, pudieron aliviarse al suspender o reducir la dosis y, en raras ocasiones (2%) llevaron a la interrupción del tratamiento. Las tasas de incidencia de eventos adversos se compararon entre el grupo de ceritinib y el grupo de quimioterapia en ASCEND-4: las incidencias más altas en el grupo de ceritinib incluyeron diarrea (85%), náuseas (69%), vómitos (66%) y transaminasas elevadas (ALT: 60%; AST: 53%), mientras que la anemia (35%) fue más prevalente en el grupo de quimioterapia.

 

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