bictegravir

bictegravir es un ingrediente farmacéutico activo (API) fundamental en el tratamiento de la infección por VIH-1 y actúa como componente inhibidor de la transferencia de cadena de la integrasa del régimen de tableta única Biktarvy®. Como inhibidor potente y selectivo de la integrasa del VIH-1, Bictegravir demuestra una CI₅₀de 7,5 nM para la actividad de transferencia de cadena y exhibe potentes efectos antivirales en CD4 primario⁺ Linfocitos T con CE₅₀de 1,5± 0,3 nM. Bictegravir mantiene eficacia frente a aislados clínicos de VIH-1 con AE₅₀valores que oscilan entre 0,04 y 1,7 nM en células mononucleares de sangre periférica humana. La larga vida media disociativa del compuesto del complejo integrasa-ADN contribuye a su alta barrera de resistencia.—bictegravir muestra sólo una EC de 2,1 veces₅₀aumento contra el mutante G140S+Q148H en comparación con 4,3 veces para dolutegravir y más de 100 veces para raltegravir y elvitegravir. Más allá de su aplicación terapéutica, Bictegravir sirve como estándar de referencia para el desarrollo de métodos analíticos, perfiles de impurezas y pruebas de control de calidad en la fabricación de terapias antirretrovirales contra el VIH.

 

 Parámetros del producto

---

Parámetro	Especificación
Nombre del producto	bictegravir
Número CAS	1611493-60-7
Fórmula molecular	C₂₁H₁₈F₃N₃O₅
Peso molecular	449,38 g/mol
Forma fisica	Polvo sólido
Apariencia	Blanco a blanquecinosólido
Punto de fusión	>130 °C (descenso)
Punto de ebullición	682,5 ± 55,0 °C (previsto)
Densidad	1,62 ± 0,1 g/cm³ (previsto)
Condición de almacenamiento	Sellado en seco,Conservar en congelador, a menos de -20°C.

Solicitud

---

Bicetilavir (BIC) es un inhibidor de la transferencia de cadena de la integrasa (INSTI) de segunda generación aprobado para su uso en regímenes de dosis fijas con emtricitabina y tenofovir alafenamida en el tratamiento del VIH, lo que demuestra una potente actividad antiviral contra virus de tipo salvaje y cepas resistentes a fármacos de primera generación in vitro.

 

Ruta Sintética

---

Paso 1: Tratar el ácido 1-(2,2-dimetoxietil)-5-metoxi-6-(metoxicarbonil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxílico (1-A, 3,15 g, 10,0 mmol), suspendido en acetonitrilo (36 ml) y ácido acético (4 ml), con ácido metanosulfónico (0,195 ml). Calentar la mezcla a 75 °C. Después de 7 horas, enfriar la mezcla cruda y almacenarla a –10 °C durante tres días. Recalentar la mezcla cruda a 75 °C durante 2 horas, luego enfriarla antes de usarla en el siguiente paso sin purificación.

 

Paso 2: Mezclar ácido 1-(2,2-dihidroxietil)-5-metoxi-6-(metoxicarbonil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxílico crudo (16,8 ml de la mezcla cruda del Paso 1, aproximadamente 4 mmol) con (1S,3R)-3-amino ciclopentanol (0,809 g, 8 mmol), diluir con acetonitrilo (16,8 ml) y tratar con carbonato de potasio (0,553 g, 4 mmol). Calentar la mezcla de reacción a 85 °C, agitar durante 15 minutos, enfriar a temperatura ambiente y continuar agitando durante 16 horas. Añadir HCl (50 ml, 0,2 M) y extraer la solución amarilla transparente tres veces con diclorometano. Secar las capas orgánicas combinadas con sulfato de sodio, filtrar y concentrar para obtener un sólido amarillo. Precipitar el producto bruto en diclorometano/hexano para producir el intermedio 15-B deseado como un polvo beige claro.

Paso 3: Disolver el compuesto 15-B (38 mg, 0,12 mmol) en 1 ml de acetonitrilo, agregar 2,4,6-trifluorobencilamina (34 mg, 0,21 mmol), HATU (50 mg, 0,13 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) (23 mg, 0,18 mmol) y agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. Posteriormente, el análisis LC-MS confirmó el consumo completo del compuesto 15-B y la formación del intermedio 45-A. Continúe con el siguiente paso con la mezcla de reacción.

 

Paso 4: Añadir MgBr₂ (55 mg, 0,30 mmol) a la mezcla de reacción bruta obtenida en el paso anterior. Agitar la mezcla de reacción a 50 °C durante 1 hora, acidificarla con una solución acuosa de HCl al 10%, separar las fases en una fase acuosa y una fase de diclorometano y extraer la fase acuosa con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan con MgSO₄, se filtran, se concentran y se purifican por HPLC usando ACN/H₂O que contiene TFA al 0,1% como fase móvil, dando el compuesto 45, brigetiravir.

 

PharmacológicoAacción

---

Bicetilavir se elimina principalmente del hígado mediante oxidación por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y glucuronidación por la UDP-glucuroniltransferasa 1A1 (UGT1A1). En consecuencia, debido a la exposición sérica significativamente reducida de bicetilavir, se deben evitar los inductores potentes de UGT1A1 y CYP3A4 (p. ej., rifamicina/anticonvulsivos). La quelación con cationes multivalentes puede reducir la absorción; de lo contrario, las interacciones entre medicamentos son raras.

 

NuevoAanti-SIDADalfombras

---

bictegravir (BIC) es un nuevo inhibidor de la integrasa y uno de los componentes del innovador fármaco Biktarvy de Gilead Sciences. Biktarvy fue aprobado en los Estados Unidos el 7 de febrero de 2018 y en la Unión Europea el 20 de junio de 2018, y su eficacia y seguridad se demostraron en ensayos clínicos de fase III. Hoy en día, el tratamiento internacional del VIH ha entrado de lleno en la era de los "inhibidores de la integrasa".

 

El 9 de agosto de 2020, la formulación de tableta compuesta tres en uno Biktarvy (Bicentel), desarrollada y fabricada por Gilead Sciences, que comprende el inhibidor de la transferencia de la cadena de la integrasa (INSTI) del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1), bicitavir, junto con dos inhibidores de la transcriptasa inversa (INTI) análogos de nucleósidos del VIH-1, emtricitabina (FTC) y tenofovir alafenamida (TAF), recibió la aprobación de comercialización. de la Administración Nacional de Productos Médicos.

 

Las tabletas de bicagenevir se pueden usar como terapia inicial para individuos adultos infectados por VIH-1 o como régimen de reemplazo en pacientes previamente tratados que han logrado la supresión virológica (ARN del VIH <50 copias/mL) durante más de tres meses sin antecedentes de fracaso del tratamiento y sin mutaciones de resistencia asociadas con los componentes de BIC/FTC/TAF. Las tabletas de bicagenevir representan una opción ideal para las personas infectadas por el VIH debido a su capacidad para iniciar un tratamiento rápido, proporcionar una potente supresión viral, ofrecer barreras de resistencia más altas, demostrar una seguridad superior a largo plazo, exhibir interacciones medicamentosas mínimas y ser convenientes para la administración.

 

Las tabletas Bicentel recibieron la aprobación de la FDA en febrero de 2018 y se convirtieron en las primeras en lanzarse en los Estados Unidos. Sólo 18 meses después, Gilead Sciences llevó las tabletas Bicentel a Chemicalbook China, alineando el tratamiento del VIH en China con los regímenes terapéuticos más avanzados del mundo, beneficiando a las personas chinas infectadas por el VIH y proporcionando otra poderosa herramienta para los esfuerzos de prevención y control del SIDA en China.

 

Contáctenos

---

¿Necesita Bictegravir para su campaña de fabricación de antirretrovirales contra el VIH, desarrollo de métodos analíticos o presentación regulatoria? Cosperpharm es su socio de confianza para API de alta pureza y estándares de referencia. Comuníquese hoy: nuestro equipo está listo para respaldar su proyecto desde I+D hasta la producción comercial.