La 3-quinuclidinona es un componente quiral fundamental y un intermediario farmacéutico en la síntesis industrial de varios fármacos clínicamente aprobados, en particular el antagonista del receptor muscarínico M₃ succinato de solifenacina (Vesicare®), un tratamiento de primera línea para el síndrome de vejiga hiperactiva. El grupo cetona de la 3-quinuclidinona se somete a una reducción enzimática o química estereoselectiva para producir (R)-3-quinuclidinol con rendimientos documentados del 94 al 100 % y un exceso enantiomérico superior al 99,9 %, lo que establece a la 3-quinuclidinona como el sustrato definitivo para fabricar el alcohol quiral que sirve como farmacóforo crítico en la solifenacina y el antagonista muscarínico revatropato. Como intermedio sintético versátil, la 3-quinuclidinona también se emplea como componente clave en la preparación del agonista muscarínico cevimelina (Evoxac®), recetado para la xerostomía y el síndrome de Sjögren, así como el antagonista del receptor 5-HT₃ clorhidrato de azasetrón y el antihistamínico mequitazina. En contextos regulatorios de control de calidad, la 3-quinuclidinona se designa oficialmente como compuesto relacionado 22 con la solifenacina, lo que la convierte en un estándar de referencia de impurezas esencial para el desarrollo de métodos analíticos, la validación de métodos, las pruebas de control de calidad (CC), los estudios de degradación forzada y las solicitudes abreviadas de nuevos medicamentos (ANDA) para los fabricantes de solifenacina genérica. Más allá de la terapéutica muscarínica, los derivados de 3-quinuclidinona se han estudiado ampliamente como reactivadores de proteínas p53 mutantes para el tratamiento del cáncer y como antagonistas de los receptores nicotínicos de acetilcolina α7 (nAChR), lo que ilustra la amplia versatilidad terapéutica del andamio rígido de quinuclidina.
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Parámetro |
Especificación |
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Nombre del producto |
3-quinuclidinona |
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Número CAS |
3731-38-2 |
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Fórmula molecular |
C₇H₁₁NO |
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Peso molecular |
125,17 g/mol |
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Pureza (HPLC) |
≥98,0% (grado estándar); ≥99,0% (bajo petición) |
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Forma fisica |
Sólido cristalino |
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Apariencia |
Polvo/cristales de color blanco a blanquecino a amarillo pálido |
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Punto de fusión |
200 °C (iluminado) |
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Punto de ebullición |
204,9 ± 23,0 °C (previsto) a 760 mmHg |
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Densidad |
1,12 ± 0,1 g/cm³ (previsto) |
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Punto de inflamabilidad |
78,1 ºC |
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Presión de vapor |
0,3 ± 0,4 mmHg a 25 °C |
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pKa (ácido conjugado) |
6,73 ± 0,20 (previsto); 7.2 (experimental) |
Cada lote se somete a:
● Cromatografía de gases (GC): pureza ≥97,0%
● Valoración no acuosa: pureza ≥97,0%
● Índice de refracción – análisis confirmatorio
● ¹H NMR – verificación estructural
● Apariencia: líquido transparente de incoloro a amarillo claro a naranja claro
Cada envío viene acompañado de un COA completo, una MSDS (con información completa del GHS) y un certificado de origen.
R: La 3-quinuclidinona es el precursor clave del (R)- y del (S)-3-quinuclidinol, los componentes básicos quirales utilizados en múltiples fármacos clínicamente aprobados. (R)-3-Quinuclidinol es el farmacóforo esencial en la solifenacina (vejiga hiperactiva) y el revatropato, mientras que la mezcla racémica se usa en cevimelina (xerostomía) y azasetrón (náuseas inducidas por la quimioterapia).
R: En las condiciones de almacenamiento recomendadas (sellado, entre 2 y 8 °C, seco, en atmósfera inerte), la 3-quinuclidinona tiene una vida útil de 2 años a partir de la fecha de fabricación. Para almacenamiento a largo plazo (>12 meses), se recomienda un congelador a -20 °C para preservar una estabilidad óptima. Los datos de los estudios de estabilidad que respaldan esta afirmación de vida útil están disponibles previa solicitud.
Como sustrato definitivo para el (R)-3-quinuclidinol enantiopuro, la 3-quinuclidinona se somete a una reducción estereoselectiva para producir el alcohol quiral que luego se esterifica con ácido (S)-1-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carboxílico para formar succinato de solifenacina (Vesicare®), un tratamiento de primera línea para el síndrome de vejiga hiperactiva.
El grupo cetona de la 3-quinuclidinona se reduce al alcohol racémico, que luego se convierte en el intermediario tiol éster, produciendo finalmente clorhidrato de cevimelina, un agonista muscarínico recetado para la xerostomía (boca seca) en pacientes con síndrome de Sjögren y para la xerostomía inducida por radiación.
La 3-quinuclidinona es un componente clave en la síntesis de clorhidrato de azasetrón, un antagonista selectivo del receptor 5-HT₃ utilizado para la prevención y el tratamiento de las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia (CINV).
La 3-quinuclidinona se emplea como intermediario en la síntesis de mequitazina, un antagonista del receptor H₁ de histamina de acción prolongada utilizado en el tratamiento de la rinitis alérgica, la urticaria y otras afecciones alérgicas.
Como compuesto oficial 22 relacionado con la solifenacina, la 3-quinuclidinona se utiliza como estándar de referencia certificado para el desarrollo de métodos analíticos, validación de métodos (AMV), pruebas de control de calidad (QC), estudios de degradación forzada y presentación de informes ANDA para fabricantes de solifenacina genérica.
La 3-quinuclidinona es el material de partida para la síntesis de (R)-3-quinuclidinol, el farmacóforo esencial del revatropato, un antagonista muscarínico M₁/M₃ en desarrollo para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
Desarrollo de procesos de reducción enzimática La 3-quinuclidinona sirve como sustrato modelo para desarrollar y optimizar procesos de reducción asimétricos catalizados por cetorreductasa (KRED) para producir (R)-3-quinuclidinol. Las conversiones documentadas alcanzan un rendimiento del 94 % al 100 % y >99,9 % ee, lo que representa un punto de referencia para la biocatálisis industrial.
Los derivados de la 3-quinuclidinona se han estudiado ampliamente como reactivadores de las proteínas p53 mutantes que tienden a acumularse en niveles elevados en los tumores. Estos compuestos se están investigando como nuevas terapias anticancerígenas para pacientes que padecen diversos tipos de tumores sólidos.
Se han sintetizado y probado derivados de 3-quinuclidinona oxima e hidroxilaminas relacionadas para determinar su actividad muscarínica M₃, mientras que se sabe que los compuestos de quinuclidina relacionados actúan como antagonistas de los receptores nicotínicos de acetilcolina α7 (nAChR), con posibles aplicaciones en trastornos neuropsiquiátricos.
Para los fabricantes de genéricos que presentan solicitudes abreviadas de nuevos medicamentos para el succinato de solifenacina, la 3-quinuclidinona (compuesto relacionado con la solifenacina 22) es un estándar de referencia de impurezas esencial utilizado en la validación de métodos analíticos, incluidas las pruebas de idoneidad del sistema, los estudios de especificidad y los perfiles de impurezas como parte de la validación que cumple con ICH Q2(R1). Cosperpharm proporciona paquetes de documentación listos para DMF, resúmenes de estabilidad y acuerdos de calidad personalizados a pedido.
Esencial para desarrollar, validar y transferir métodos HPLC y UPLC para sustancias y productos farmacéuticos solifenacina, cevimelina y azasetrón. Admite evaluación de selectividad, determinación de LOD/LOQ, estudios de exactitud y precisión y pruebas de robustez para control de calidad comercial.
Se utiliza como marcador de impurezas en estudios de degradación forzada (condiciones de estrés oxidativo, térmico, fotolítico, hidrolítico y básico/ácido) para monitorear la formación de impurezas relacionadas con el proceso y para confirmar el poder indicador de estabilidad de los métodos analíticos para formulaciones de solifenacina.
Los químicos de procesos farmacéuticos utilizan este intermediario para la optimización de reacciones, el mapeo de impurezas y el desarrollo de rutas de fabricación comercial escalables para antagonistas muscarínicos y otros fármacos a base de quinuclidina. Cosperpharm proporciona datos de caracterización y soporte de procesos para una ampliación perfecta desde el laboratorio hasta la planta piloto.
Las CRO y CDMO que realizan perfiles de impurezas, validación de métodos, transferencia de métodos analíticos o estudios de estabilidad para programas de clientes de solifenacina confían en estándares de referencia certificados para entregar datos defendibles a sus clientes farmacéuticos.
Obtener 3-quinuclidinona para su síntesis de solifenacina, su programa de elaboración de perfiles de impurezas o su investigación de química medicinal debería ser sencillo, y en Cosperpharm lo es.
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