2-(1-(etilsulfonil)azetidin-3-iliden)acetonitrilo

El 2-(1-(etilsulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrilo es un intermediario farmacéutico fundamental y una impureza relacionada con el proceso en la síntesis industrial de baricitinib (Olumiant®), un inhibidor oral selectivo de la Janus quinasa 1 (JAK1) y JAK2 aprobado para el tratamiento de la artritis reumatoide, la dermatitis atópica y la alopecia areata. En la ruta de fabricación de baricitinib, el 2-(1-(etilsulfonil)azetidin-3-iliden)acetonitrilo se somete a una adición conjugada con un nucleófilo que contiene pirazol para instalar la cadena lateral de azetidina que es esencial para la afinidad y selectividad de unión de JAK. Como socio clave de la adición de Michael, el 2-(1-(Etilsulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrilo representa la puerta de entrada química que lleva el sistema de anillos de azetidina a la estructura molecular de baricitinib, una transformación que se ha optimizado para la ampliación industrial utilizando rutas sintéticas ecológicas y rentables. En contextos regulatorios, el 2-(1-(Etilsulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrilo se designa oficialmente como impureza A de baricitinib, impureza 20 de baricitinib e impureza 93 de baricitinib en múltiples catálogos de estándares de referencia comerciales y farmacopeicos, lo que lo convierte en un material de referencia esencial para el desarrollo de métodos analíticos, la validación de métodos (AMV), las pruebas de control de calidad (QC), los estudios de degradación forzada y Presentaciones abreviadas de solicitudes de nuevos medicamentos (ANDA) para fabricantes de baricitinib genérico.

Parámetros del producto

Ruta Sintética

Preparación a partir de 3-(cianometilen)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo

La síntesis de 2-(1-(etilsulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrilo se realiza mediante una secuencia de tres pasos que comienza a partir del 3-oxoazetidina-1-carboxilato de terc-butilo. Las transformaciones clave incluyen la reacción de Horner-Wittig (o Horner-Emmons) para instalar el nitrilo-alqueno exocíclico, la desprotección del grupo N-Boc en condiciones ácidas y la sulfonamidación final con cloruro de etanosulfonilo.

Procedimiento (basado en un protocolo validado en la literatura):

Paso 1: reacción de Horner-Emmons:

Se desprotona una solución de cianometilfosfonato de dietilo con una base adecuada (por ejemplo, hidruro de sodio, terc-butóxido de potasio) en un disolvente aprótico como THF o DMF. Se añade 3-oxoazetidina-1-carboxilato de terc-butilo y la mezcla de reacción se agita para permitir la formación del doble enlace exocíclico mediante olefinación de Horner-Emmons, produciendo 3-(cianometileno)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo.

Paso 2 — Desprotección de N-Boc:

Se agita una solución de 3-(cianometileno)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo en acetonitrilo y una solución acuosa de HCl 3 N a temperatura ambiente durante 18 horas para efectuar la eliminación del grupo protector Boc, dando el intermedio de azetidina libre como la sal clorhidrato.

Paso 3: Sulfonamidación (paso final):

De 0 °C a 10 °C, agregue N,N‑diisopropiletilamina (4,5 ml) a una solución de clorhidrato de 3‑(cianometileno)azetidina (1,5 g) en acetonitrilo (50 ml). Revuelva durante 10 minutos. Luego, añadir cloruro de etanosulfonilo (2,22 g) gota a gota durante 5 minutos mientras se mantiene la temperatura entre 0 °C y 5 °C. Calentar la mezcla de reacción lentamente a 20-25°C y agitar durante 16 horas. Retire el acetonitrilo bajo presión reducida a 40–45°C. Disolver el residuo en diclorometano (50 ml) y lavar con solución saturada de cloruro de sodio (30 ml). Se elimina el diclorometano a presión reducida a 40°C para obtener 2-(1-(etilsulfonil)azetidin-3-iliden)acetonitrilo como producto final.

Condiciones de almacenamiento

Guarde el 2-(1-(etilsulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrilo en un recipiente herméticamente cerrado, protegido de la luz, colocado en un lugar seco a temperatura ambiente. Mantenga el recipiente sellado cuando no esté en uso para evitar la entrada de humedad. No lo almacene cerca de agentes oxidantes fuertes o bases fuertes, que pueden degradar el grupo etilsulfonilo o inducir reacciones secundarias en el doble enlace exocíclico.

Vida útil: 2 años almacenado según las recomendaciones en un recipiente sellado a temperatura ambiente, protegido de la luz.

Precauciones de manipulación: Úselo en un área bien ventilada (campana extractora). Utilice guantes resistentes a productos químicos, gafas de seguridad y una bata de laboratorio. Evite generar polvo. Después de la manipulación, lávese bien las manos. Consulte la Hoja de datos de seguridad (SDS) para obtener información de seguridad completa.

Escenarios de aplicación

1.Fabricación de API de baricitinib

Como intermediario electrófilo clave en la ruta sintética de baricitinib, este compuesto se somete a una adición conjugada con un nucleófilo que contiene pirazol para instalar la cadena lateral de azetidina esencial para la afinidad de unión a JAK. Los fabricantes de genéricos y las CMO requieren material consistente y de alta pureza para garantizar la equivalencia API y el cumplimiento normativo.

2.Estándar de referencia de impureza de baricitinib A / 20 / 93

Este compuesto se designa oficialmente como impureza A de baricitinib, impureza 20 de baricitinib e impureza 93 de baricitinib en múltiples catálogos de estándares de referencia comerciales. Los laboratorios analíticos, las CRO y los fabricantes de genéricos lo utilizan como estándar de referencia certificado para el desarrollo de métodos analíticos, validación de métodos (AMV), pruebas de control de calidad (QC), estudios de degradación forzada, presentación de informes ANDA y producción comercial de baricitinib.

3. Metodología de adición de Michael/adición conjugada

El sistema de nitrilo α,β-insaturado en este compuesto sirve como electrófilo modelo para estudiar y optimizar reacciones de adición de conjugados. Los investigadores pueden explorar el alcance de los nucleófilos (aminas, pirazoles, indoles, tioles), los sistemas catalíticos y las condiciones de reacción, con el grupo etilsulfonilo proporcionando un mango incorporado para una mayor funcionalización.

4.Descubrimiento de fármacos que contienen anillo de azetidina

Más allá de baricitinib, este compuesto sirve como un componente versátil para construir pequeñas moléculas que contienen azetidina dirigidas a otras quinasas y objetivos terapéuticos. El motivo 3-ilidenacetonitrilo permite la rápida introducción de diversos nucleófilos, mientras que el grupo etilsulfonilo puede reemplazarse o modificarse para ajustar las propiedades fisicoquímicas.

5.Soporte para la presentación reglamentaria de ANDA/NDA

Para los fabricantes de genéricos que presentan solicitudes abreviadas de nuevos medicamentos (ANDA) para baricitinib, este estándar de referencia de impurezas es un componente crítico del paquete de validación de métodos analíticos, utilizado en pruebas de idoneidad del sistema, estudios de especificidad y perfiles de impurezas como parte de la validación de métodos que cumplen con ICH Q2(R1).

6.Desarrollo y validación de métodos analíticos

Se utiliza para desarrollar, validar y transferir métodos HPLC y UPLC para el principio activo y el producto farmacéutico baricitinib. Admite evaluación de selectividad, determinación de LOD/LOQ, estudios de exactitud y precisión y pruebas de robustez para control de calidad comercial.

7.Estudios de degradación forzada

Se utiliza como marcador de impurezas en estudios de degradación forzada (condiciones de estrés oxidativo, térmico, fotolítico, hidrolítico y básico/ácido) para monitorear la formación de impurezas relacionadas con el proceso y para confirmar el poder indicador de estabilidad de los métodos analíticos para formulaciones de baricitinib.

8.Desarrollo y ampliación de procesos

Los químicos de procesos farmacéuticos utilizan este intermediario para la optimización de reacciones, el mapeo de impurezas y el desarrollo de rutas de fabricación comercial escalables para baricitinib. Cosperpharm proporciona datos de caracterización y soporte de procesos para una ampliación perfecta desde el laboratorio hasta la planta piloto.

9.Química verde e investigación de síntesis rentable

Este compuesto ha sido objeto de desarrollo de procesos dedicados centrados en rutas sintéticas ecológicas y rentables para la producción de baricitinib a escala industrial. Los investigadores y químicos de procesos estudian su síntesis como modelo para optimizar secuencias de varios pasos con un impacto ambiental mínimo.

10.Servicios analíticos de organizaciones de investigación por contrato (CRO)

Las CRO y CDMO que realizan perfiles de impurezas, validación de métodos, transferencia de métodos analíticos o estudios de estabilidad para programas de clientes de baricitinib confían en estándares de referencia certificados para entregar datos defendibles a sus clientes farmacéuticos.

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