Tolvaptán

Tolvaptán es un antagonista selectivo del receptor de vasopresina V2 aprobado para el tratamiento de la hiponatremia euvolémica e hipervolémica y para retardar la progresión de la poliquistosis renal autosómica dominante (PQRAD). Tolvaptán actúa bloqueando la unión de vasopresina a los receptores V2 en el conducto colector renal, reduciendo así la reabsorción de agua y promoviendo la acuaresis. Tolvaptan está disponible bajo las marcas Samsca® para hiponatremia y Jinarc® para ADPKD. El tolvaptán ha sido ampliamente estudiado por su papel en la modulación de la función del receptor de la hormona antidiurética y sus efectos sobre la actividad del canal de acuaporina y la regulación osmótica. El compuesto es una mezcla racémica (mezcla 1:1 de enantiómeros R y S) con un peso molecular de 448,94 g/mol y un punto de fusión de 219-222 °C.

Parámetros del producto

PharmacológicoAacción

La vasopresina es la hormona más importante para regular el equilibrio hídrico en el cuerpo humano y su secreción está regulada por osmorreceptores y barorreceptores. El tolvaptán, un derivado de la benzazepina, tiene una afinidad por los receptores V2 más de 29 veces mayor que la de los receptores V1a y 1,8 veces mayor que la de la arginina vasopresina natural. El tolvaptán se une a los receptores V2 en el conducto colector y bloquea su actividad, lo que hace que AQP2 se desprenda de la membrana interna y reduzca su expresión, inhibiendo así la reabsorción renal de agua mediada por el receptor V2; aumenta la excreción de agua libre en la orina, reduce la retención de agua, reduce la carga de volumen, no afecta los electrolitos y restablece los niveles de iones de sodio; inhibe la producción y acumulación de AMPc, aumenta la concentración de iones de sodio en plasma y ayuda a excretar el exceso de agua de la orina; el mecanismo terapéutico del tolvaptán para la poliquistosis renal: inhibe la acumulación de AMPc en las células del riñón poliquístico y suprime el crecimiento de los quistes al reducir la secreción de líquido del quiste y, por tanto, la proliferación de las células de revestimiento.

Ruta Sintética

Utilizando el compuesto 2-amino-5-clorobenzoato de metilo como materia prima, el 2-amino-5-clorobenzoato de metilo se somete a una reacción de protección del grupo amino con ácido p-toluenosulfónico y luego reacciona con bromobutirato de etilo para formar el compuesto 2. El compuesto 2 se somete a condensación y ciclación de Dieckmann para formar el anillo original 3 de benzazepina. El compuesto 3 elimina el grupo carboxilato de etilo en condiciones ácidas para obtener el compuesto 4, y el compuesto 4 elimina el grupo protector p-toluenosulfonilo en una solución de ácido polifosfórico para formar el compuesto 5. El compuesto 5 es un intermedio clave del tolvaptán. Coloque el compuesto 5 y trietilamina en diclorometano, agregue lentamente cloruro de 2-metil-4-nitrobenzoilo gota a gota y separe a través de una columna de cromatografía en gel de sílice para obtener el intermedio 6. El compuesto 6 se somete a una reacción de reducción por hidrogenación con dióxido de platino a temperatura ambiente, seguido de postratamiento y concentración. El residuo se separa a través de una columna de cromatografía en gel de sílice para obtener el intermedio 7. Repetir la operación del quinto paso para obtener el compuesto 8. Agregar el intermedio 8 al metanol, agregar borohidruro de sodio en lotes a temperatura ambiente para la reacción de reducción, extraer con cloroformo y concentrar, luego recristalizar con metanol anhidro-éter anhidro para obtener el producto tolvaptán.

Bioactividad

Tolvaptán (OPC-41061) es un antagonista selectivo y competitivo del receptor 2 de vasopresina de arginina que inhibe la agregación plaquetaria inducida por AVP, con una CI50 de 1,28 µM..

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