Raltitrexed

Raltitrexed es un agente antineoplásico antimetabolito que actúa como un inhibidor específico de la timidilato sintasa. Como análogo del folato de quinazolina, Raltitrexed inhibe la síntesis de ADN al bloquear la conversión de monofosfato de desoxiuridina en monofosfato de timidina. Raltitrexed se transporta al interior de las células a través del portador de folato reducido (RFC) y se poliglutamiza ampliamente intracelularmente, lo que mejora su potencia inhibidora y la duración de su acción. Esta poliglutamación permite que Raltitrexed logre una inhibición duradera de la timidilato sintasa incluso después de que las concentraciones plasmáticas disminuyan. Raltitrexed y sus impurezas relacionadas sirven como estándares de referencia críticos para el desarrollo de métodos analíticos, la validación de métodos (AMV) y el control de calidad (QC) en las presentaciones de ANDA.

Parámetros del producto

Solicitud

Raltitrexed es un inhibidor de la timidilato sintasa. Tiene un efecto inhibidor relativamente fuerte sobre las líneas celulares de cáncer de colon y se utiliza como agente único para el tratamiento del cáncer avanzado de colon y recto en pacientes que no pueden recibir quimioterapia combinada y no son adecuados para fluorouracilo (5-Fu)/folinato de calcio.

Ruta Sintética

La 2,6-dimetil-4(3H)-quinazolinona (I) se somete a N-alquilación con cloruro de pivaloiloximetilo, seguida de bromación con N-bromosuccinimida, para obtener 6-(bromometil)-2-metil-3-[(pivaloiloxi)metil]-4(3H)-Chemicalbook quinazolinona (III). (III) se condensa con éster dietílico del ácido N-[5-metilaminotiofen-2-carbonil]-L-glutámico (IV), el producto resultante V se agita y se hidroliza con una solución acuosa de etanol de hidróxido de sodio a temperatura ambiente, mientras que el grupo protector se elimina simultáneamente, y luego se acidifica para obtener el producto..

PharmacológicoAacción

Raltitrexed se metaboliza en varios poliglutamatos en las células para ejercer su efecto antitumoral, y su efecto inhibidor sobre las líneas celulares de cáncer de colon es más fuerte que el del fluorouracilo. La CI50 de raltitrexed es de 1,3~3,9 nmol/L para administración a largo plazo y de 80 nmol/L para administración a corto plazo, mientras que la CI50 de la combinación de fluorouracilo y leucovorina es de 330~5800 nmol/L/ChemicalbookL para administración a largo plazo y hasta 150000 nmol/L para administración a corto plazo. Estudios in vitro han observado que la combinación de raltitrexed y fluorouracilo tiene un efecto sinérgico, que depende de las pautas de administración y posología de ambos fármacos. En el tratamiento del cáncer de colon HCT-8, la administración de fluorouracilo 4 a 24 h después de la administración de raltitrexed produce un efecto sinérgico el día 7, mientras que la administración simultánea de los dos fármacos o la administración de fluorouracilo antes de raltitrexed no produce un efecto sinérgico.

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