Mesilato de lenvatinib

El mesilato de lenvatinib (mesilato E7080) es un agente anticancerígeno de primera línea aprobado para el tratamiento del carcinoma hepatocelular irresecable, el cáncer de tiroides y el carcinoma de células renales metastásico. Como inhibidor multiquinasa oral, el mesilato de lenvatinib se dirige al VEGFR1–3, FGFR1–4, PDGFRαy otros receptores tirosina quinasas implicados en la angiogénesis y proliferación tumoral. El mesilato de lenvatinib también ha sido designado como medicamento huérfano para el tratamiento de varios tipos de cáncer de tiroides que no responden al yodo radiactivo. En el control de calidad farmacéutica, los estándares de referencia de mesilato de lenvatinib se utilizan para aplicaciones de desarrollo de métodos analíticos, validación de métodos (AMV) y control de calidad (QC). Los enlaces de hidrógeno bifurcados entre grupos de urea adyacentes en la estructura molecular del mesilato de lenvatinib contribuyen a sus propiedades fisicoquímicas únicas.

 

Parámetros del producto

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Parámetro	Especificación
Nombre del producto	Mesilato de lenvatinib
Número CAS	857890-39-2
Fórmula molecular	C₂₂H₂₃ClN₄O₇S
Peso molecular	522,96 g/mol
Punto de fusión	>220 °C (desc.)
Apariencia	Blanco a blanquecinosólido
Condición de almacenamiento	–20 °C Congelador

 

Solicitud

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El mesilato de lenvatinib es un inhibidor de la tirosina quinasa de múltiples objetivos que puede ejercer efectos terapéuticos contra varios tipos de cáncer. Por lo tanto, Eisai está realizando más estudios sobre la eficacia de lenvatinib en otras neoplasias malignas, incluido el carcinoma hepatocelular, el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el melanoma, el cáncer de mama, el linfoma y el cáncer de ovario. Según la recuperación de datos de PharmaDex, existen 62 estudios de ensayos clínicos relacionados con lenvatinib. En julio de 2017, Eisai presentó una solicitud para la aprobación de lenvatinib como tratamiento de primera línea para el carcinoma hepatocelular avanzado tanto ante la FDA de EE. UU. como ante la Agencia Europea de Medicamentos. Los ensayos clínicos han demostrado que lenvatinib demuestra una eficacia superior en comparación con el agente de tratamiento estándar actual sorafenib en el tratamiento del carcinoma hepatocelular en estadio intermedio a avanzado.

 

Bioactividad

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El mesilato de lenvatinib (E7080) es un inhibidor sintético activo por vía oral de las tirosina quinasas que se dirige a los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR1–3), a los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR1–4), al receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRα), al receptor del factor de células madre (Kit/c-Kit) y al receptor tirosina quinasa reordenado (RET/c-RET). El mesilato de lenvatinib exhibe una potente actividad antitumoral.

 

Ruta Sintética

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＋→

Síntesis de metanosulfonato de 4-[3-cloro-4-(ciclopropilamino-carbonil)amino-fenoxi]-7-metoxi-6-quinolinformamida. De 20 °C a 35 °C, disolver 4-[3-cloro-4-(ciclopropilamino-carbonil)amino-fenoxi]-7-metoxi-6-quinolinformamida (23,0 kg) en una mezcla de ácido metanosulfónico (5,44 kg) y ácido acético (150 l). Se añade ácido metanosulfónico (777 g) a la solución, se filtra a 35°C o menos y se lava el filtrado con ácido acético (11,5 l). Ajuste la temperatura del filtrado a 25 °C–45 °C, agregue 1-propanol (46,0 L) y cristales de semilla (230 g), luego agregue gradualmente 1-propanol (161 L) y acetato de isopropilo al 23% (115 L). Enfriar la mezcla a 15 °C-25 °C, filtrar para recoger los cristales y lavarlos con una mezcla de 1-propanol y acetato de isopropilo (concentración de 1-propanol: 33 v/v%). Mezclar los cristales húmedos con etanol (173 L) y agitar durante 3 horas a 20°C–60°C. Filtrar para obtener cristales, lavar con etanol y secar a presión reducida a 80°C o menos, produciendo metanosulfonato de 4-[3-cloro-4-(ciclopropilamino-carbonil)amino-fenoxi]-7-metoxi-6-quinolinformamida (27,5 kg, rendimiento: 94%).

 

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