Dolutegravir

Dolutegravir es un ingrediente farmacéutico activo (API) fundamental en el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1), aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. el 12 de agosto de 2013. Como inhibidor de la transferencia de cadena de la integrasa muy potente, Dolutegravir actúa inhibiendo la acción de la enzima integrasa del VIH, que es necesaria para la integración del ADN viral en el genoma del huésped, previniendo así la replicación viral y reduciendo la carga viral del VIH. Dolutegravir está indicado para su uso en combinación con otros agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por VIH-1 en adultos y pacientes pediátricos de 12 años o más que pesen al menos 40 kg. Debido a su alta barrera a la resistencia, perfil de seguridad favorable y dosificación conveniente una vez al día, dolutegravir se ha convertido en el inhibidor de la integrasa preferido en los regímenes antirretrovirales de primera línea y de rescate en todo el mundo. En contextos de control de calidad, dolutegravir se asocia con numerosas impurezas relacionadas con el proceso y la degradación, incluida la impureza 31 de dolutegravir, el isómero RR (impureza B) y el N-nitroso dolutegravir, que sirven como estándares de referencia críticos para el desarrollo de métodos analíticos, la validación de métodos y las presentaciones de ANDA. El compuesto se suministra como un polvo de color blanco a blanquecino con un punto de fusión de 187–193 °C, y se almacena en−20 °C para estabilidad a largo plazo.

Parámetros del producto

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Parámetro	Especificación
Nombre del producto	Dolutegravir
Número CAS	1051375-16-6
Fórmula molecular	C₂₀H₁₉F₂N₃O₅
Peso molecular	419,38 g/mol
Apariencia	Polvo de color blanco a blanquecino a beige pálido
Punto de fusión	187–193°C
Punto de ebullición	669,0 ± 55,0 °C (previsto)
Densidad	1,53 g/cm³ (previsto)
pka	4,50 ± 1,00 (previsto)
Condición de almacenamiento	−20°C; refrigerador

Ruta Sintética

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a los 25°C bajo protección con nitrógeno, se añadió bromuro de litio (10,60 g, 122,06 mmol) a una solución de la amida precursora de drultereno (23,0 g) en acetonitrilo (460 ml, 20 volúmenes). La mezcla de reacción resultante se calentó a 85°C y se dejó reaccionar durante aproximadamente 3 horas. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. Al finalizar, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Luego se añadió ácido clorhídrico 0,5 M (460 ml); la mezcla se agitó a 20–25°C por otras 3 horas. Los sólidos se filtraron y se lavaron con una mezcla de acetonitrilo y agua (1:1, 100 ml) durante 30 minutos. Los sólidos húmedos se disolvieron en acetonitrilo (230 ml), seguido de la adición gradual de 230 ml de agua a 20–25°C mientras se revuelve durante 2 horas. La mezcla se filtró y la torta de filtración se lavó con acetonitrilo. El sólido resultante se secó al vacío a 40–45°C durante 6 horas para producir el producto objetivo.

 

 

Solicitud

Dolutegravir (DTG), comercializado bajo la marca TIVICAY, fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. el 12 de agosto de 2013. Es un inhibidor de la transferencia de la cadena de la integrasa (INSTI) del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) y está indicado para su uso en combinación con otros agentes antirretrovirales para tratar la infección por VIH-1 en adultos, niños de 12 años o más y niños que pesen al menos 40 kg.

 

Bioactividad

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Dolutegravir (GSK1349572, S/GSK1349572) es un inhibidor de la integrasa del VIH de unión a dos metales con una CI50 de 2,7 nM en ensayos sin células, que exhibe actividad moderada contra las cepas mutantes resistentes a raltegravir Y143R, Q148K, N155H y G140S/Q148H.

 

 

Contáctenos

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