Tapinarof

Tapinarof es el primer agonista tópico del receptor de aril hidrocarburos (AhR) aprobado para el tratamiento de la psoriasis en placas de leve a moderada en adultos, y representa la primera terapia tópica no esteroidea con un nuevo mecanismo de acción en esta indicación en más de 25 años. Como derivado de estilbeno de molécula pequeña, Tapinarof exhibe diversas actividades biológicas, incluidas propiedades antifúngicas contra Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans y Aspergillus fumigatus. La actividad agonista AhR de Tapinarof ha sido validada en estudios tanto preclínicos como clínicos, demostrando su capacidad para resolver la inflamación de la piel al reducir la expresión de IL-17A en los queratinocitos y modular la respuesta inmune. En contextos de control de calidad farmacéutica, Tapinarof y sus sustancias relacionadas sirven como estándares de referencia esenciales para el desarrollo de métodos analíticos, perfiles de impurezas y presentaciones regulatorias. Las características estructurales únicas de Tapinarof— particularmente el núcleo de estilbeno combinado con el resto resorcinol— proporcionan una estructura plana y rígida que facilita la unión de alta afinidad al AhR, lo que convierte a este compuesto en una herramienta valiosa en el descubrimiento de fármacos dermatológicos y un punto de referencia para el desarrollo de terapias dirigidas al AhR de próxima generación.

Parámetros del producto

Solicitud

Tapinarof (nombre comercial: Vtama), también conocido como GSK2894512, fue descubierto por GlaxoSmithKline y autorizado para Dermavant Sciences (una subsidiaria de Riovant Chemical Book Sciences) en 2020. Tapinarof es un innovador agonista tópico del receptor de aril hidrocarburos (AhR) aprobado para el tratamiento de la psoriasis en placas en adultos.

Ruta Sintética

La síntesis de benenemod comienza con la condensación aldólica del cinamaldehído (14.1) y la cetona 14.2, dando lugar a laα,β,γ,δ-cetona insaturada 14.3. El cinamaldehído (14.1) se convierte en la cetona 14.4 mediante adición de Michael con malonato de dietilo, con un rendimiento del 62 %. La hidrólisis de 14,4 produce el derivado del ácido malónico 14,5. El tratamiento de 14,5 con una base a alta temperatura induce la descarboxilación de la molécula de ácido malónico. Posteriormente, en condiciones ácidas, se forma un éster metílico, seguido de una reacción de condensación de Claisen para obtener la dicetona cíclica 14.6, con un rendimiento global combinado del 79 % en estos tres pasos. La cloración de 14,6 usando 1,3-dicloro-5,5-dimetilhidantoína (DCDMH) produce la penúltima mezcla enantiomérica intermedia 14,7, con un rendimiento del 96%. El tratamiento de la clorodicetona cíclica 14.7 con cloruro de tetraetilo produce benenemod 14, con un rendimiento del 86%.

Bioactividad

Tapinarof (GSK2894512, Benvitimod, WBI1001, DHPS, DMVT505) es un ligando natural para el receptor de arilhidrocarburos (AhR) que puede inducir la translocación nuclear de AhR en queratinocitos inmortalizados (HaCaT), con un valor de EC₅₀ de 0,16 nM. Tapinarof también induce la apoptosis en células T CD⁴⁺de forma dosis dependiente, con un valor IC₅₀ de 5,2 μM.

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