Fosfato de rucaparib

El fosfato de rucaparib es un potente inhibidor de PARP que se ha desarrollado como terapia dirigida para los cánceres con mutaciones en BRCA. Como inhibidor del indol tricíclico de PARP1, el fosfato de rucaparib se une selectivamente a PARP1 e inhibe la reparación del ADN mediada por PARP1, promoviendo la inestabilidad genómica y la apoptosis en las células cancerosas. La forma de sal de fosfato del fosfato de Rucaparib proporciona una solubilidad acuosa mejorada y propiedades fisicoquímicas mejoradas en comparación con la base libre, lo que facilita la formulación farmacéutica y la biodisponibilidad oral. En la fabricación farmacéutica, el fosfato de rucaparib requiere un estricto control de calidad para garantizar la coherencia entre lotes y la eficacia terapéutica. Como inhibidor de PARP, el fosfato de rucaparib aprovecha la letalidad sintética en tumores con mutaciones BRCA1/2, lo que representa un enfoque clínicamente validado en oncología de precisión. Para los fabricantes de genéricos y las instituciones de investigación, el fosfato de Rucaparib representa tanto un API terapéutico de alto valor como un compuesto de gran interés para el descubrimiento de fármacos inhibidores de PARP.

 

Parámetros del producto

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Parámetro	Especificación
Nombre del producto	Fosfato de rucaparib
Número CAS	459868-92-9
Fórmula molecular	C₁₉H₂₁FN₃O₅P
Peso molecular	421.37g/mol
Apariencia	Amarillo sólido
Punto de fusión	＞173 °C
Condición de almacenamiento	Sellado en seco, temperatura ambiente.

 

Bioactividad

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Rucaparib (AG-014699, PF-01367338) es un inhibidor de PARP con un valor Ki de 1,4 nM para PARP1 en ensayos sin células y afinidad de unión a los ocho sitios PARP restantes. Ensayo clínico fase 3.

 

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AG-014699 inhibe eficazmente la PARP-1 humana de longitud completa purificada y demuestra potentes efectos inhibidores de PARP en células LoVo y SW620. Como derivado de fosfato de AG14447, es el primer inhibidor de PARP que se combina con temozolomida para ensayos clínicos. El efecto radiosensibilizante de AG-014699 proviene de la inhibición de la activación de NF-κB y la reparación de SSB. Este compuesto se dirige a la activación de NF-κB inducida por daños en el ADN y, al mismo tiempo, supera la toxicidad asociada con los inhibidores de NF-κB convencionales sin afectar otras respuestas inflamatorias críticas. A una concentración de 1 μM, AG-014699 inhibió la actividad de PARP-1 en un 97,1% en células D283 Med. En las células NB-1691, SH-SY-5Y y SKNBE(2c), AG-014699 mejoró significativamente la citotoxicidad del topotecán y la temozolomida.

 

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AG-014699 no es tóxico y mejora significativamente la inhibición del crecimiento tumoral (TGD) inducida por temozolomida en las proteínas de reparación del ADN de los xenoinjertos D384Med. Los estudios farmacocinéticos demostraron la presencia de AG-014699 en el tejido cerebral, lo que sugiere su potencial para el tratamiento de neoplasias malignas intracraneales. Los estudios de modelos in vivo (xenoinjertos NB1691 y SHSY5Y) revelaron que AG-014699 mejora la eficacia anticancerígena de la temozolomida, induciendo una regresión tumoral completa y sostenida.

 

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