((4-hidroxibutil)azanediil)bis(hexano-6,1-diil)bis(2-hexildecanoato)

((4-hidroxibutil)azanediil)bis(hexano-6,1-diil)bis(2-hexildecanoato) (ALC‑0315) es un aminolípido sintético ionizable que desempeña un papel fundamental en la formación de nanopartículas lipídicas (LNP) para la administración de vacunas de ARNm. Como componente de la vacuna de ARNm del SARS-CoV-2 BNT162b2 (Comirnaty®) de Pfizer/BioNTech, el ((4-hidroxibutil)azanediil)bis(hexano-6,1-diil)bis(2-hexildecanoato) garantiza un ensamblaje eficiente de la vacuna, protege el ARNm de la degradación prematura y promueve la liberación del ácido nucleico en el citoplasma para su posterior procesamiento después de la endocitosis. Estructuralmente, el ((4-hidroxibutil)azanediil)bis(hexano-6,1-diil)bis(2-hexildecanoato) presenta cuatro colas de alquilo saturado ramificadas unidas mediante enlaces éster biodegradables a un grupo de cabeza de amina ionizable central, lo que le confiere una geometría molecular en forma de cono que facilita la desestabilización de la membrana endosómica. En formulaciones de LNP, ((4-hidroxibutil)azanediil)bis(hexano-6,1-diil)bis(2-hexildecanoato) se combina con DSPC, colesterol y PEG-lípido (ALC-0159) en una proporción molar de 46,3:9,4:42,7:1,6 para producir la vacuna comercial.

Parámetros del producto

Ventajas del producto

1. Componente LNP clínicamente probado

((4-hidroxibutil)azanediil)bis(hexano-6,1-diil)bis(2-hexildecanoato) es uno de los tres únicos lípidos catiónicos ionizables actualmente en productos terapéuticos de ARN clínicamente aprobados, y sirve como componente lipídico ionizable funcional de la vacuna de ARNm del SARS-CoV-2 BNT162b2 (Comirnaty®) de Pfizer/BioNTech. Su seguridad y eficacia comprobadas en miles de millones de dosis administradas valida su desempeño para la administración de ARNm.

2. Cambio de carga sensible al pH para escape endosómico

El grupo principal de amina terciaria en ((4-hidroxibutil)azanediil)bis(hexano-6,1-diil)bis(2-hexildecanoato) es neutro a pH fisiológico, lo que minimiza la toxicidad no específica, pero se carga positivamente en endosomas ácidos (pH ~5,0–6,5). Esta protonación dependiente del pH desencadena la desestabilización de la membrana endosómica, lo que permite la liberación citosólica eficiente de cargas útiles de ácido nucleico encapsulados.

3. Geometría en forma de cono para la formación de fases no bicapa

Las cuatro colas de alquilo saturado ramificadas unidas mediante enlaces éster a un grupo de cabeza de amina ionizable central en ((4-hidroxibutil)azanediil)bis(hexano-6,1-diil)bis(2-hexildecanoato) crean una geometría molecular en forma de cono. Esta forma promueve la formación de fases hexagonales inversas (H₂) dentro de las membranas endosómicas, una característica estructural directamente correlacionada con una mayor potencia de transfección y escape endosómico.

4. Plataforma versátil de administración de ácidos nucleicos

Más allá de las vacunas contra el SARS-CoV-2, el ((4-hidroxibutil)azanediil)bis(hexano-6,1-diil)bis(2-hexildecanoato) se ha empleado con éxito en estudios preclínicos para vacunas de ARNm contra la influenza, vacunas personalizadas contra el cáncer y aplicaciones de terapia génica. Su rendimiento validado en diversas cargas útiles de ácidos nucleicos (ARNm, ARNsa, ARNcirc, ARNip) lo convierte en el lípido ionizable preferido para las terapias LNP de próxima generación.

5. Documentación de calidad integral para presentaciones reglamentarias

Cosperpharm suministra ((4-hidroxibutil)azanediil)bis(hexano-6,1-diil)bis(2-hexildecanoato) una caracterización analítica completa, que incluye pureza por HPLC, RMN ¹H, MS, contenido de agua y análisis de disolventes residuales. Se encuentran disponibles paquetes de documentación listos para DMF, resúmenes de estabilidad y acuerdos de calidad personalizados para respaldar sus presentaciones IND, NDA o ANDA.

Ruta Sintética

Síntesis simplificada en dos pasos

La síntesis de ((4-hidroxibutil)azanediil)bis(hexano-6,1-diil)bis(2-hexildecanoato) (ALC-0315) se ha descrito en la literatura y recientemente se ha propuesto una ruta simplificada de dos pasos para una fabricación económica.

Paso 1: Alquilación (Condensación):

El ácido 2-hexildecanoico se hace reaccionar con un exceso de cuatro veces de 1,6-dibromohexano en DMF en presencia de potasa (K₂CO₃). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante tres días. El producto de la reacción de condensación se aísla mediante cromatografía sobre gel de sílice con un rendimiento del 85%. La tasa de recuperación de dibromohexano es del 52%.

Paso 2: Aminación Reductiva:

Luego, el intermedio de éster de bromoalquilo se hace reaccionar con 4-aminobutanol en presencia de un agente reductor (por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio) para formar la estructura de amina terciaria final. El producto objetivo se purifica mediante cromatografía en una columna de gel de sílice usando un gradiente de metanol en cloruro de metileno para producir ALC-0315.

Garantía de calidad en Cosperpharm

Cada lote se somete a:

● Cromatografía de gases (GC): pureza ≥97,0%

● Valoración no acuosa: pureza ≥97,0%

● Índice de refracción – análisis confirmatorio

● ¹H NMR – verificación estructural

● Apariencia: líquido transparente de incoloro a amarillo claro a naranja claro

Cada envío viene acompañado de un COA completo, una MSDS (con información completa del GHS) y un certificado de origen.

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