(S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo

(S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilato de terc-butilo (CAS 2212021-61-7), también conocido como Orforglipron La impureza 16, (S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico éster terc-butílico, o simplemente como un intermedio clave de Orforglipron, es un quiral Compuesto heterocíclico que pertenece a la clase pirazolo[4,3-c]piridina de sistemas bicíclicos fusionados. La fórmula molecular es C₂₃H₂₈FN₅O₃ con un peso molecular de 441,5 g/mol, que normalmente se suministra como un sólido de color blanco a blanquecino con una pureza del 98 al 99 %.

En química medicinal, el (S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilato de terc-butilo es un intermedio farmacéutico reconocido en la síntesis de Orforglipron. (LY3502970), un agonista del receptor GLP-1 no peptídico, oral, de aplicación una vez al día, el primero en su clase, desarrollado para el tratamiento de la diabetes tipo II y la obesidad. Al activar la vía GLP-1 a través de una estructura no peptídica, (S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilato de terc-butilo permite la construcción del núcleo. estructura que imita la conformación bioactiva de los agonistas del péptido GLP-1 endógeno. El compuesto contiene un grupo clave 2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-ilo, que es crucial para unirse al receptor GLP-1 con alta afinidad y selectividad, mientras que el grupo protector Boc permite una funcionalización controlada durante la síntesis de varios pasos.

En el control de calidad farmacéutica, el (S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilato de terc-butilo se suministra como Orforglipron Impurity 16 con datos de caracterización detallados. Cumple con las directrices reglamentarias (ICH, FDA, EMA). El estándar de referencia se utiliza para el desarrollo de métodos analíticos, validación de métodos (AMV), aplicaciones de control de calidad (QC) y presentaciones abreviadas de solicitudes de nuevos medicamentos (ANDA) durante la producción comercial de Orforglipron.

En la química de procesos, el (S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilato de terc-butilo sirve como componente clave para ensamblar el núcleo de Orforglipron mediante la etapa tardía. acoplamiento y como material de partida para generar estándares de referencia de impurezas para presentaciones regulatorias.

Parámetros del producto

Garantía de calidad en Cosperpharm

Cada lote se somete a:

● Cromatografía de gases (GC): pureza ≥97,0%

● Valoración no acuosa: pureza ≥97,0%

● Índice de refracción – análisis confirmatorio

● ¹H NMR – verificación estructural

● Apariencia: líquido transparente de incoloro a amarillo claro a naranja claro

Cada envío viene acompañado de un COA completo, una MSDS (con información completa del GHS) y un certificado de origen.

Ruta Sintética

La síntesis de (S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilato de terc-butilo implica la construcción del núcleo bicíclico de pirazolo[4,3-c]piridina. y la instalación del resto 2-oxoimidazol en la posición 3.

Enfoque sintético general:

● Formación del anillo de pirazol: se condensa un derivado de hidrazina adecuado (a partir de 4-fluoro-3,5-dimetilanilina) con un β-cetoéster o un precursor carbonilo α,β-insaturado para construir el anillo de pirazol.

● Anulación del anillo de piridina: el anillo de piridina fusionado se forma mediante reacciones de ciclación que involucran el núcleo de pirazol, a menudo usando un intermediario de piperidina o tetrahidropiridina.

● Introducción de la estereoquímica (4S): se emplea síntesis asimétrica o resolución quiral para establecer la configuración absoluta (4S) en el carbono que contiene metilo.

● Introducción del resto imidazol: este paso implica la reacción del intermedio de pirazolopiridina con un derivado de imidazol, a menudo en condiciones de reflujo en presencia de un catalizador adecuado. Protección Boc: la amina secundaria en la posición 5 del núcleo de pirazolo[4,3-c]piridina está protegida como su derivado terc-butiloxicarbonilo usando anhídrido Boc ((Boc)₂O) en condiciones básicas (por ejemplo, trietilamina o DMAP).

● Introducción del 2-oxo-imidazol: el anillo de imidazol luego se convierte en el grupo 2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-ilo mediante oxidación controlada o ciclación con una fuente de carbonilo adecuada.

Ampliación de la producción industrial

La fabricación industrial suele seguir rutas sintéticas optimizadas utilizando reactores de flujo continuo y sistemas automatizados para mejorar la eficiencia, el rendimiento y la seguridad. El proceso implica un control cuidadoso de los parámetros de reacción, incluida la temperatura, la presión y la atmósfera inerte, para lograr una calidad constante. El producto final se purifica mediante recristalización o HPLC preparativa para lograr una pureza ≥98%.

Preguntas frecuentes (FAQ)

P1: ¿Cuál es el papel del grupo 2-oxoimidazol en este compuesto?

R: El grupo 2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-ilo en la posición 3 del núcleo de pirazolopiridina es crucial para la unión al receptor GLP-1. Contribuye con interacciones esenciales de enlaces de hidrógeno y apilamiento de π dentro del bolsillo de unión ortostérico, lo que permite que el agonista no peptídico imite la conformación bioactiva de los péptidos GLP-1 endógenos y logre una alta afinidad por el receptor y actividad funcional.

P2: ¿Cuáles son los identificadores espectroscópicos clave para este compuesto?

A: Número CAS 2212021-61-7, clave InChI QQFGCLFJMCFLDIO-HNNXBMFYSA-N, número MDL no determinado, SMILES C[C@H]1C2=C(N(N=C2CCN1C(=O)OC(C)(C)C)C3=CC(=C(C(=C3)C)F)C)N4C=CNC4=O. Estos identificadores facilitan la verificación sencilla de la identidad del producto.

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