2-(bencilamino)-1-(4-metoxifenil)-propano

El 2-(bencilamino)-1-(4-metoxifenil)-propano es el componente básico de la amina quiral más utilizado en la síntesis industrial del agonista β₂ de acción prolongada fumarato de formoterol y sus derivados. En la ruta de fabricación convergente, el enantiómero (2R) del 2-(bencilamino)-1-(4-metoxifenil)-propano abre el epóxido quiral para formar la cadena principal de la amina secundaria con total fidelidad estereoquímica. Debido a que la forma racémica del 2-(bencilamino)-1-(4-metoxifenil)-propano se resuelve fácilmente utilizando ácidos quirales económicos como el ácido (S)mandélico, proporciona una entrada altamente escalable al enantiómero único necesario para la síntesis de API. El grupo N-bencilo del 2-(bencilamino)-1-(4-metoxifenil)-propano no solo protege la amina durante el acoplamiento sino que también mejora la cristalinidad de la sal de resolución, simplificando el aislamiento y la purificación.

Parámetros del producto

Ruta Sintética

Se disuelve 1-(4-metoxifenil)prop-2-ona (8,22 g, 50,0 mmol) y bencilamina (5,35 g, 50,0 mmol) en metanol, después se añade un catalizador de Pt/C al 5 % (0,83 g). Agitar la mezcla de reacción a 60 °C y llevar a cabo la hidrogenación durante 24 horas. Al finalizar, eliminar el catalizador por filtración y evaporar el disolvente bajo rotación para obtener el intermedio N-bencil-1-(4-metoxifenil)prop-2-amina con un rendimiento del 95%. El producto se caracterizó por RMN 1H (400 MHz, CDCl₃): δ7,25 (ddd, J = 16,5, 11,1, 6; Chemical Book 8 Hz, 5H), δ7,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H), δ6,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H), δ3,86 (d, J = 13,3 Hz, 1H), δ3,79 (s, 3H), δ3,73 (d, J = 13,3 Hz, 1H), δ2,90 (dd, J = 13,0, 6,5 Hz, 1H), δ2,71 (dd, J = 13,5, 7,1 Hz, 1H), δ2,61 (dd, J = 13,5, 6,4 Hz, 1H), δ1,10 (d, J = 6,2 Hz, 3H). CL/EM (ESI m/z): 256,4 (M + H⁺).

Preguntas frecuentes

P: ¿Cuál es el mejor disolvente para la reacción de apertura del epóxido?

R: Generalmente se utiliza isopropanol o DMF a una temperatura de 60 a 80 °C. Podemos proporcionar una nota técnica con condiciones típicas.

P: ¿La base libre absorbe CO₂ del aire?

R: Como muchas aminas secundarias, puede formar lentamente un carbamato. Se recomienda el almacenamiento bajo nitrógeno y el uso de material fresco para reacciones críticas.

Escenarios de aplicación

1.Síntesis de API de formoterol/aformoterol

La (2R)-amina abre el intermedio epóxido para construir la cadena principal de N-(2-hidroxi-2-feniletil)-propilamina.

2.Estudios de resolución quiral

La amina racémica es un sustrato clásico para evaluar nuevos ácidos quirales y metodologías de resolución.

3.Estudios SAR sobre LABA

El grupo N-bencilo se puede sustituir o modificar para generar bibliotecas de agonistas β₂ de acción prolongada.

4.Desarrollo de procesos

Se utiliza como nucleófilo de referencia para optimizar la aminolisis de epóxido en condiciones escalables.

5.Síntesis de marcadores de impurezas

El enantiómero (2S) se utiliza para preparar la impureza diastereomérica para métodos farmacopeicos.

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